微针联合皮内注射氨甲环酸谷胱甘肽治疗黄褐斑的疗效观察

唐华明，美合日阿依，张成英，周 杰，李 超

（1.伊丽莎白整形美容医院，新疆 乌鲁木齐，830001；2.天使之翼整形美容医院，四川 成都，610017）

黄褐斑病因及发病尚不完全清楚，多发于育龄期妇女，表现为面部对称性黄褐色蝶状不规则斑片，研究提示雌激素和紫外线等可使黑色素细胞活跃功能增强，从而分泌更多黑色素导致色斑形成和加重。外用氢醌、维A酸、维生素C、甘草酸等可以抑制酪氨酸酶达到美白淡斑效果，但是有红斑脱屑等副作用。[1]口服氨甲环酸及静脉注射谷胱甘肽治疗黄褐斑有效果，但是患者依从性不高，且有部分患者出现胃肠道不适、月经减少等副反应。[2]采用微针导入和局部显微注射氨甲环酸谷胱甘肽成为一种有潜力的方法。

我院分别采用微针导入、局部注射及联合方式三种给药方法进行对比观察；本次研究旨在评价微针导入联合局部注射氨甲环酸谷胱甘肽对于黄褐斑患者的临床效果。具体报告如下

1 资料与方法

1.1 一般资料

本实验经本院伦理委员会批准，选取2018年8月-2019年8月来我院的女性黄褐斑患者117例，诊断符合2010年中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组.黄褐斑诊疗标准。皮损为颧部、颊部及颏部等面部浅褐色至深褐色斑片，面积1.87～8.25，平均（4.77±1.37）；颜色2～4，平均（2.75±0.63）。[3]病程7～36月，年龄24～52岁，身体健康。排除标准：妊娠、哺乳期、药物过敏史者，患血栓或潜在血栓疾病、血液系统疾病、需服用抗凝剂者，一个月内局部使用氢醌或其他方法治疗者，患有重大疾病、精神疾病、急性炎症期等治疗禁忌患者。所有患者心脏、血液、内分泌等系统器官功能正常，无高血压、糖尿病、药物过敏及重大系统疾病史，治疗前与患者签署知情同意书；用信封法随机分为A、B、C三组，每组各39例。三组患者均由同一医生进行治疗操作。微针导入组（A组）39例患者年龄25～51岁，平均年龄（36.74±6.47）岁；病程 8～34月,平均(26.15±5.11)月。局部注射组（B组）组39例患者年龄24～50岁，平均年龄（36.80±6.87）岁；病程 7～35月,平均(24.69±6.17)月 。联合给药组（C组）组39例患者年龄24～52岁，平均年龄（36.57±6.48）岁；病程9～36月，平 均 (25.44±5.98)月。三组患者疾病类型、年龄（P＞0.05）、病程（P＞0.05）、身体状况等一般资料无明显差异、无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法

三组患者治疗前均充分告知治疗方式及风险，签署治疗知情同意书，清洁面部不使用任何化妆品，统一拍摄人员、地点、光源、体位、相机行照相留存用于MASI评分及疗效评价。用复方利多卡因乳膏（紫光同方药业集团有限公司 国药准字H20063466）在治疗处涂抹1～2mm厚度，薄膜封包40分钟，常规碘伏消毒0.9%生理盐水清洁后由同一医生进行治疗操作；注射液使用前用氨甲环酸注射液（重庆莱美药业股份有限公司生产，国药准字H20056600,批号：X180412）和注射用还原型谷胱甘肽（重庆药友制药有限公司生产，国药准字H19991067,批号：18233407）临时配制。

微针导入组（A组）术者用0.5mm微针（广州远想生物科技有限公司伊肤泉皮肤滚针，苏食药监械20010046，批号：180102），均匀力度沿下颌-面颊-额部顺序滚动，同时将5ml注射药液顺序涂抹于治疗皮肤，以治疗区域皮肤出现潮红或轻微渗血点为宜。

局部注射（B组）采用1ml无菌注射器32G注射针头在患者黄褐斑皮损部位间隔0.5cm皮内（与15度进针5mm）注射0.05 mL注射液，总量小于5ml。

联合给药组（C组）先以微针导入2.5ml注射液再局部注射药液2.5ml。三组患者治疗结束后均使用冷冻无菌冰晶蛋白面膜修复敷面40min，24h内治疗部禁水，面膜修复补水7天，治疗期内做好保湿严格防晒；每两周进行1次注射，3个月为一治疗周期，治疗结束后以问卷形式行患者自我评价，后期随访。

1.3 观察指标

记录并统计三组患者治疗前及治疗结束后黄褐斑面积和颜色消退情况，治疗效果及患者自我评价。观察并记录3组患者术后所发生皮肤红肿、胃肠道不适、月经减少等不良反应的例数。

黄褐斑面积颜色评定标准：面积使用标尺对两组患者的面部黄斑实际面积进行测量；颜色评分标准：肤色正常0分，淡褐色1分，褐色2分，深褐色3分。[3]

治疗效果判定标准：同一医生根据皮损面积消退比=（治疗前总面积 -治疗后总面积）/ 治疗前总面积 ×100% 判定疗效。基本治愈：皮损面积消退比达 90% 以上，皮损颜色基本消失，与周围皮肤外观基本一致；显效：皮损面积消退比达 60%～89%，皮损颜色明显变淡；有效：皮损面积消退比达30%～59%，皮损颜色有所减退；无效：皮损面积消退比不足30%，皮损颜色无明显变化。治愈+显效+有效=总有效率。[4]

患者自我评价及满意度：以问卷形式，调查患者对疗效的满意度，分为非常满意（改善≥75%）、满意（改善50%～70%）、一般（改善25%～50%）、不满意（改善≤25%）。非常满意+满意+一般=总满意率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析处理。计量资料以均数±标准差（）表示，3组患者黄褐斑面积、颜色比较比较采用重复测量方差分析，3组患者治疗效果及患者满意度评分的比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者治疗前后黄褐斑面积、颜色比较情况见表1

由表1可见：三组黄褐斑患者治疗后黄褐斑面积、黄褐斑颜色与治疗前同期相比，＃P＜0.05，差异明显，有统计学意义；三组治疗均有效。C组与A、B两组治疗前同期相比差异不明显（P＞0.05）；C组与A、B两组治疗后同期相比差异明显，（P＜0.05），研究表明联合治疗效果优于微针组及局部注射组。

2.2 3 组黄褐斑患者治疗效果比较情况具体见表2

由表2可见：A、B两组黄褐斑患者治疗效果差异不明显（P＞0.05）；C组与A、B两组差异明显（P＜0.05），研究进一步表明联合治疗效果优于微针组及局部注射组。联合组典型案例见图1-3

2.3 3 组患者自我评价比较情况具体见表3

由表3可见：A、B两组患者自我评价评分差异不明显（P＞0.05）；C组与A、B两组自我评价评分差异明显（P＜0.05）。研究表明联合治疗组患者自我满意度优于微针组及局部注射组。

2.4 患者术后注射即刻发现皮肤红肿5 例

生理盐水冷敷后缓解消退；术后24小时内出现胃肠道不适1例，未做特殊处理即自行缓解；未观察到口腔溃疡及月经减少等其它副作用发生。后期有效随访复发9例。

3 讨论

黄褐斑是一种面部获得性色素增加性皮肤病，多发生在频繁暴露于紫外线下肤色较深的女性面部。皮疹为浅褐色至深褐色不规则斑片，常对称分布，好发于面颊额部鼻部及唇周，青春期后即可发病，病情发展缓慢，可持续多年达更年期。其发病机制尚未完全阐明，病理显示病变部位黑色素细胞数目没有变化，但黑色素细胞中有更多的线粒体、高尔夫体、粗糙的内质网和核糖体；表明黑色素细胞处于活跃状态，分泌黑色素的功能增强，电镜显示患处皮肤黑色素细胞和角质形成细胞中的黑色小体含量增多、颗粒增大。黄褐斑治疗困难，宜综合治疗；本病容易复发，治疗目的为缓解或改善病情，治疗策略为抑制黑素细胞活性，减少黑素合成及转运，促进黑素降解破坏[4-5]。

表1 3 组患者患者治疗前后黄褐斑面积、颜色评分比较情况

表2 3 组黄褐斑患者治疗效果比较情况（%）

表3 3 组黄褐斑患者自我满意度评价情况（%）

图1 联合组典型案例左侧面观（左图为治疗前，右图为疗程结束后）

图2 联合组典型案例正面观（左图为治疗前，右图为疗程结束后）

图3 联合组典型案例右侧面观（左为治疗前，右为疗程结束后）

氨甲环酸是一种赖氨酸合成衍生物类抗纤溶药物，通过阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合点而发挥抗纤维蛋白溶解的作用，临床广泛应用于治疗各种出血性疾病。其化学结构为对氨甲基环己烷羧酸，与酪氨酸的化学结构部分相似，可竞争性结合酪氨酸酶的底物（酪氨酸）结合位点，干扰酪氨酸酶对酪氨酸代谢的催化作用，最终抑制黑素合成[5,12]。在有角质形成细胞的环境下，通过抑制对酪氨酸酶有增强作用的sc-uPA，阻止纤溶酶原转发为纤溶酶，干扰黑色素细胞和角质形成细胞之间的联系，减少黑色素颗粒向角质形成细胞转运[6,11]。纤溶酶在细胞外基质结合态血管内皮生长因子转变为自由态促进新生血管形成过程中发挥重要作用，而氨甲环酸是纤溶酶抑制剂；肥大细胞通过产生如血管内皮生长因子促进新生血管形成，氨甲环酸可以减少肥大细胞数目及抑制肥大细胞活性；因此氨甲环酸可以抑制新生血管形成，减少红斑及微血管数量。[7]

谷胱甘肽为一种广泛分布于体内的三肽化合物，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸3种氨基酸构成，人体内谷胱甘肽以氧化性和还原型两种形式存在。还原型谷胱甘肽分子中含巯基，后者通过与酪氨酸酶中的铜离子结合使该酶丧失活性，抑制黑色素细胞增殖，减少黑色素的形成[8]。还原型谷胱甘肽中的活性巯基与自由基具有较强的亲和力，能够有效清除人体内的氧自由基及超氧离子，抗氧化，保护细胞膜免受氧化性破坏，防止红细胞溶血所致的局部褐色素沉积[9]。

氨甲环酸和还原型谷胱甘肽两者联合使用，协同增效，发挥抗氧化和抑制酪氨酸酶作用，多种机制阻断黑色素生成[10]；减少皮损处细胞变性，抑制新生血管形成，控制炎症，利于皮肤恢复正常功能；联合用于治疗黄褐斑的有效性已得到临床证实[11]。

氨甲环酸主要采用口服，谷胱甘肽采用静脉注射的方式给药；药物口服和静脉注射后通过体内消化、吸收再转运到皮肤局部，需要较长的时间和足够的药物剂量才能达到有效的药物浓度，研究结果表明氨甲环酸口服给药治疗黄褐斑平均起效时间为52.6天[12]。

微针导入治疗通过显微针尖刺入皮肤，形成大量细微孔道，暂时减弱皮肤屏障功能，克服皮肤角质层对药物渗透的屏障作用，促进药物的经皮吸收，药物有效成分通过微小通道渗透到皮肤深层。微针刺激皮肤造成轻微组织损伤，启动皮肤细胞修复机制，加快皮肤新陈代谢，促进黑色素的代谢，淡化色斑[13]。

局部显微注射直接使药物作用于真皮层，具有给药部位精准、用药量少、起效迅速的优点。Lee JH等报道使用局部微针注射氨甲环酸注射液治疗黄褐斑的临床观察表明MASI、黄褐斑面积和严重程度指数显著降低，9.4%患者获得明显改善，76.5%患者获得一般程度改善，14.1%患者获得轻微改善；有效率达85.9%[14]。Budamakuntla L 等报道显微微针注射治疗黄褐斑后MASI评分显著下降35.72%，改善率50.0%以上患者为26.09%[15]。

微针导入与局部显微注射联合给药能够使药物精准达到皮下病变部位，解决透皮吸收的问题；同时减少用药量及药物系统应用的副作用，具有用药量小、起效迅速的优点。因用药剂量小，相较于口服及静脉给药的出现副作用几率降低，1例患者出现胃肠道不适，未出现口腔溃疡和月经减少等副作用；在局部注射治疗后有少部分患者出现注射处暂时红肿，应与药物本身理化性对机体组织的刺激性相关。

综上所述，微针导入与局部显微注射给予氨甲环酸谷胱甘肽均能有效治疗黄褐斑，有利于黄褐斑患者症状的缓解和消退，可以安全有效运用于临床。通过观察比较发现：C组与A组B组治疗效果及患者满意度差异明显，说明联合给药方式优于单一给药方式，能够增强药物对黄褐斑的治疗效果，增加患者满意度。