多囊肾合并Caroli综合征一例报告

詹恬恬 邵命海 叶朝阳 王琛 周圆 曹晓娟 钱祎玲

201203 上海，上海中医药大学附属曙光医院肾病科

多囊肾是一种遗传性疾病，通常在40～60岁时导致终末期肾病，其特征是肾脏进行性增大，伴有较多囊肿、肾区疼痛、血尿和高血压。多囊肾常伴有肝、脾、卵巢等器官囊肿，以多囊肝最为多见。因此，有时会单纯认为多囊肝为多囊肾的并发症，但是这些囊性综合征与Caroli病之间的联系也是极其密切的。怀疑、筛查和及时诊断多囊肾患者中是否存在Caroli病，可延长患者的生存期及判断患者的预后[1]。

病 例 资 料

患者，男性，34岁，于1997年因肉眼血尿发现有多囊肾，尿培养显示为结核菌感染，经正规治疗后痊愈。2010年见肉眼血尿，在当地医院就诊为肾囊肿破裂出血，服用中药(猫爪草等)治疗，肉眼血尿消失。后患者因未予重视，未再复查尿常规、肾功能、超声等检查。期间因反复右脚疼痛，自行多次服用止痛药止痛。2013年3月患者见肉眼血尿，至当地医院检查肾功能：白蛋白42.7 g/L，肌酐181.5mol/L，尿素氮8.6 mmol/L，尿酸512mol/L；尿常规：尿红细胞13.79/UL，尿白细胞18.9/UL，尿蛋白(+)，未予重视。2018年8月见肉眼血尿、乏力，至当地医院查肾功能：肌酐588mol/L，尿酸619mol/L；肝功能正常；血常规：白细胞9.1×109/L，中性粒细胞74%，血红蛋白135 g/L，予尿毒清、非布司他降尿酸等治疗。2018年12月患者无明显诱因下出现右肋下疼痛，反复难忍，发热38.5 ℃，至当地医院查肾功能：肌酐625mol/L；血常规：白细胞11.5×109/L，中性粒细胞82.8%，血红蛋白118 g/L。2019年1月患者恶心、呕吐，查肾功能：肌酐619mol/L，尿素氮26.3 mmol/L；肝功能正常；血常规：白细胞13.4×109/L，中性粒细胞81.4%，血红蛋白92 g/L，血小板302×109/L，红细胞3.49×1012/L；尿常规：尿红细胞14.46/UL，尿白细胞16.68/UL，尿蛋白(++)，服用3 d中药，症状缓解。随后出现腹胀，日渐加重，乏力，气促，2019年2月12日查肾功能：肌酐684mol/L，尿素氮24.7 mmol/L；肝功能：丙氨酸转氨酶55.2 IU/L；天冬氨酸转氨酶55.2 IU/L，直接胆红素4.9mol/L，间接胆红素1.9mol/L；血常规：白细胞19.2×109/L，中性粒细胞88%，血红蛋白80 g/L，血小板389×109/L；尿常规：尿红细胞7.23/UL，尿白细胞18.35/UL，尿蛋白(+)。在当地医院入院治疗，查泌尿系超声：“1.多囊肾？，2.双肾结石？，3.前列腺轻度肿大”；腹部超声：“1.多囊肝？多发囊肿？，2.左右肝内胆管增宽，3.胆囊肿大，4.胆总管增宽，5.腹水：中等量，最大液深6.9 cm”；上腹部CT平扫：“1.肝内多发低密度灶，2.左肝内侧段钙化灶，3.少量腹水，4.扫及多发低密度灶及致密灶”；胸部CT平扫未见明显异常。予比阿培南抗感染等对症治疗，患者因自觉症情未减，为求进一步治疗，2019年2月26日就诊于上海曙光医院。自诉既往有多囊肝病史，否认糖尿病、心脏病病史，否认肝炎病史，不饮酒，家族性遗传病史不详。查体：神清气促，推入病房，皮肤巩膜稍有黄染，无肝掌，无蜘蛛痣，全身见多处皮下囊肿，光滑，质软，无疼痛，浅表淋巴结未及肿大，两肺呼吸音粗，心率110次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部膨隆，左上腹压痛，反跳痛，余腹无明显压痛，肝脾未触及，肝区叩击痛(+)，肾区无叩痛，移动性浊音(+)，肠鸣音正常，双下肢无浮肿。入院化验血常规：血小板302×109/L，白细胞28.73×109/L，中性粒细胞百分数93.22%，血红蛋白73 g/L，红细胞2.90×1012/L，红细胞比容0.229，C-反应蛋白194.13 mg/L，血清淀粉酶样蛋白A测定>550.00 mg/L；凝血功能：凝血酶时间16.2 s，部分凝血活酶时间35.9 s，INR 1.33，抗凝血酶Ⅲ80.0%，凝血酶原时间16.3 s，纤维蛋白降解产物64.23g/mL，纤维蛋白原5.94 g/L，D-二聚体测定13.90g/mL，凝血酶原活动度64.0%；肝功能：非结合胆红素0.00mol/L，总胆红素42.80mol/L，结合胆红素26.20mol/L，丙氨酸转氨酶88.00 U/L，天冬氨酸转氨酶62.00 U/L，γ-谷氨酰转肽酶664.00 U/L，碱性磷酸酶886.00 U/L，总蛋白58.80 g/L，总胆固醇2.48 mmol/L，白蛋白/球蛋白0.83；淀粉酶134 U/L；肾功能电解质：肌酐674.70mol/L，尿酸486.90mol/L，尿素32.71 mmol/L，白蛋白26.60 g/L，钾4.32 mmol/L，磷2.61 mmol/L，钙1.88 mmol/L，钠131.10 mmol/L，二氧化碳11.50 mmol/L；肿瘤指标：糖类抗原242 129.5 U/ml，CA50>180 U/ml，癌胚抗原36.14 ng/ml，糖链抗原19-9>1 000.00 U/ml，cyfra21-132.28 ng/ml，总前列腺特异抗原(PSA)0.64 ng/ml，游离前列腺抗原(FPSA)0.21 ng/ml，FPSA/PSA 0.33，鳞癌相关抗原1.00 ng/ml，神经性特异性烯醇化酶11.82 ng/ml，甲胎蛋白1.51 ng/ml，糖类抗原72-4：6.94 U/ml；腹部超声：“肝内胆管多发囊样扩张-符合Caroli病，肝肿大、肝内胆管结石，胆囊增大，脾大，脾静脉增宽，多囊肾，双肾实质回声增高，双肾结石可能，胰腺未见明显异常，附见：腹腔大量积液”(图1)；门静脉B超：“门脉流速减低，脾静脉增宽”；上腹部MRI增强：“1.肝内多发囊性占位，考虑胆源性病变，扩张胆管可能，2.胆囊增大，胆总管中上段未见显示，考虑局部胆道梗阻，建议ERCP进一步检查，3.双侧多囊肾，部分为复杂囊肿，4.肝硬化，脾大”(图2)。初步诊断：(1)多囊肾CKD5期，(2)Caroli综合征合并胆道感染，(3)心功能不全(NYHA分级Ⅲ级)，(4)高血压：2级，很高危。予以维持性血液透析、亚胺培南抗感染、保肝退黄、纠正贫血及芒硝外敷缓解腹水等对症治疗。患者行血液透析后，心衰症状缓解。但因其已进展至肝硬化失代偿期，且肿瘤指标较高，考虑囊内癌变，建议控制感染后尽早行肝肾联合移植，后患者转至外院外科进行后续治疗。

注：肝内见多个腊肠样无回声区，较大者范围约154 mm×74 mm，内见不完全分隔，边界清，后方回声增强，见其与胆管相通；肝内管道显示不清图1 患者腹部超声影像图

注：肝脏体积增大，表面欠光整，肝裂增宽，肝左叶及尾状叶增大，肝内多发囊性占位，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，部分囊腔相通，内见分隔，增强后轻度强化，病灶与胆管相通，肝内胆管分枝扩张图2 患者上腹部增强MRI影像图

讨 论

多囊肾分为常染色体显性遗传性多囊肾与常染色体隐性遗传性多囊肾。常染色体隐性遗传性多囊肾又称婴儿型多囊肾，多为早期夭折。常染色体显性遗传性多囊肾又称成人型多囊肾，早期可无异常症状及体征，超声检查可发现双肾及肾外囊性改变，40岁左右出现症状，多表现为腰痛、血尿等症状，通常在40～60岁时因肾实质受到囊肿的压迫而萎缩，原有的结构被破坏，丧失了原有的功能，最终导致终末期肾病[2]。多囊肾常伴有肝、脾、卵巢等器官囊肿，以肝囊肿最为多见。常见的多囊肝CT平扫可表现为类圆形、均匀水样密度；分布无规律、彼此不相通、与胆管不通；一般不并发胆管结石、胆管炎。

本例中病史、检验及影像学检查，均与单纯多囊肾并发多囊肝不符。患者青年男性，已进入终末期肾病，肾衰竭速度较单纯多囊肾快。肾外表现更加突出，表现为胆道感染、黄疸、肝硬化、脾大、腹腔积液等，影像学检查提示肝囊肿为肝内胆管多发囊样扩张，考虑Caroli病。由此初步判断，患者可能为Caroli综合征并发多囊肾。

Caroli病又称为先天性肝内胆管扩张症，是一种较为少见的先天性胆道疾病，1958年由法国学者Jaequc首先报道一例肝内末梢胆管的多发性囊状扩张病例，故一般多称为Caroli病，主要发生于儿童或青少年，该病是一种常染色体隐性遗传性疾病，由先天染色体缺陷导致胚胎发育过程中胆管发育异常、肝纤维化所致[3]。Caroli病常伴发多囊肾、肾小管扩张。临床上将该病分为两型：Ⅰ型为单纯型，单纯肝内胆管扩张，周围肝实质正常，不影响门脉系统，常伴有胆管结石、胆管炎及肝脓肿，可发生上皮的不典型增生甚至癌变，临床表现为右上腹反复发作性疼痛，进行性加重，常与胆囊炎、胆结石难以鉴别，故易漏诊、误诊；Ⅱ型为汇管区周围纤维化型，多半有先天性肝脏纤维化，表现为肝内末端胆管扩张伴胆小管增生，门脉间隙区和肝小叶周围广泛纤维化，引起明显的肝脏纤维化和门脉高压，此型多于胆管炎或梗阻性黄疸出现前即有肝硬化，亦称为Caroli综合征。本病诊断依据主要为影像学证据，包括CT、MRCR、超声等，尤其是CT、MRCR最为重要，其特征为肝内胆管呈多发性、节段性、大小不等囊状扩张，但胆道无梗阻、“蝌蚪征”(有条状小胆管与扩张胆管相连)、“中心点征”(门脉分支被先天发育异常的胆管包绕所致)[4]。

Caroli病本身为一种癌前病变，癌变率约为7%。从发现该病到发生癌变，一般时长为3.3年。该病无特异性的治疗方法，外科手术是唯一的确定性治疗方式。Ⅰ型可行根治性手术，Ⅱ型可行肝移植术。该患者已进展至肝硬化失代偿期，建议尽早行肝肾联合移植手术。该病与遗传性多囊肾疾病呈高度相关，怀疑、筛查和及时诊断多囊肾患者中是否存在Caroli病，可延长患者的生存期。研究表明，多囊肾是由PKD1、PKD2、PKHD1 这3个基因位点突变引起的，其中 PKD1、PKD2突变导致常染色体显性遗传性多囊肾疾病，PKHD1突变导致常染色体隐性遗传多囊肾疾病，而PC-1、PC-2和fibrocystin 3种蛋白分别为上述3种基因的编码。这3种蛋白主要定位在肾小管与胆管上皮中的原纤毛上，而这些原纤毛有着极其关键的病理生理功能，因为上述3种蛋白缺失而导致的原纤毛功能障碍很可能是肝肾囊性病变的重要病因[5]。

通过本次病例的诊治和相关文献的复习，获得了以下体会：对于年轻多囊肾患者，肾衰竭进展较快，有腹痛、黄疸的症状，同时存在肝硬化、脾大、腹腔积液时，临床诊断应考虑可能为Caroli综合征合并多囊肾这类少见病。影像学检查对Caroli综合征合并多囊肾的诊治非常关键。本病预后较差，较易癌变，肝肾联合移植是改善预后的最佳途径。