基于电子医疗数据结肠恶性肿瘤患者的临床特征分析＊

吴丽娜，谢雁鸣，刘 峘＊＊，张 寅，鹿 琦，庄 严

（1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2. 中国中医科学院望京医院 北京 100102；3. 中国人民大学统计学院 北京 100872；4. 中国人民解放军海军总医院 北京 100048）

近30年来，结肠恶性肿瘤是发病率上升速度最快的消化道恶性肿瘤，分别占全球癌症发病总人数和死亡总人数的10.2%和9.2%[1]。据美国国立癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）数据库的最新资料显示[2]，结肠恶性肿瘤是美国第四大常见恶性肿瘤，仅次于乳腺癌、肺癌和前列腺癌，也是美国癌症死亡的第二大原因，仅次于肺癌。2012-2016 年美国结直肠癌标化发病率和死亡率分别为38.6/10 万和14.2/10万。预计2019 年全美新增结直肠恶性肿瘤患者14.6万例，死亡人数5.1 万例。在中国，随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化，国内结肠恶性肿瘤的新发人数和死亡人数在十年间均翻了一倍，发病率和死亡率分别居我国癌症发病和死亡的第2 位和第5 位[3]。2018 年我国新增结直肠癌患者52.1 万例，死亡人数24.8 万例，其标化发病率和死亡率分别为23.7/10 万和10.9/10万，严重威胁我国人民的健康。

本研究来源于中国中医科学院自主选题项目，由中国中医科学院中医临床基础医学研究所承担。项目名称为《10 万例以上恶性肿瘤真实世界中西医结合临床用药方案挖掘与评价》，由从事中医药循证评价研究方向的张寅博士负责。研究纳入全国33家医院，均是三级甲等医院，其中5家中医院、27家西医院。从纳入研究的33 家三甲医院的信息管理系统（hospital informationsystem，HIS）中筛选出结肠恶性肿瘤患者的数据，采用描述性分析和关联规则分析，对全国结肠恶性肿瘤患者的人群特征、入院情况、西医诊断、联合用药特点及死亡节气与时辰进行研究，以期为临床医生综合治疗结肠恶性肿瘤提供参考依据。

表1 结肠恶性肿瘤患者的年龄分布

表2 结肠恶性肿瘤患者的入院方式分布

表3 结肠恶性肿瘤患者的入院病情分布

1 资料和方法

1.1 数据来源

本研究的数据来自全国33 家大型三甲医院HIS电子医疗数据库，选取时间范围为2001 年12 月至2016 年5 月，提取“结肠恶性肿瘤”患者的住院信息。数据分析主要集中在一般信息、西医诊断、检查化验、医嘱用药。本研究所涉及的伦理问题，已经提交并通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会的审批（2011-11）。

1.2 数据标准化

数据来源于全国33家不同医院的医疗信息系统，需对数据进行标准化来提高数据分析的准确性。根据《国际疾病分类标准编码》（ICD-10），结合说明书适应症的特征，对西医诊断进行规范化；西医药品名称采用ATC 编码，中医药品名称参照医保编码进行标准化。化学药品按药理作用分类，中成药按功能主治分类。

1.3 数据提取

1.3.1 纳入标准

纳入标准：经肠镜病理学检查或术后病理确诊为结肠恶性肿瘤；出院第一诊断为“结肠恶性肿瘤”。

表4 结肠恶性肿瘤患者的住院天数分布

表5 结肠恶性肿瘤患者的住院总费用分布

1.3.2 排除标准

排除标准：不符合西医诊断标准；年龄≥100 岁；住院天数≥365天；住院费用≤1000元。

1.4 数据分析

本研究应用SAS 9.3 统计软件对数据进行分析，分析指标包括年龄、性别、入院方式及病情、住院天数及费用、西医诊断情况、死亡节气与时辰等。采用SPSS Clementine 12.0 数据挖掘软件对用药数据进行关联规则分析。

2 结果

2.1 人群特征

本研究共纳入22691 例结肠恶性肿瘤患者，包括男性13522 例（59.59%），女性8486 例（37.40%），性别记录缺失683 例，男女性别比例为1.59∶1。年龄记录缺失4707 例，患者平均年龄60.29 岁。年龄分层以45-65 岁患者最多，其次为65 岁以上，合计占患者总数的85.90%。见表1。

2.2 基本信息特征

患者多由门诊入院（91.64%），入院病情以一般居多（94.47%），住院天数一般在1 个月以内（86.84%），住院费用最常见的区间为1 万元以下（49.10%），住院费用类别多数为医保（59.97%），基于治疗结局判定总有效率44.63%。见表2-表7。

2.3 西医诊断情况

患者西医诊断涉及病种广泛，高血压、糖尿病、肝恶性肿瘤、肠梗阻及贫血等疾病的诊断频数较高。见表8。

表6 结肠恶性肿瘤患者的住院费用类别分布

2.4 中医证候分布

有中医证候记录者520 例，其中虚证279 例，实证241 例。中医证候分布中，脾气亏虚证居首位（20.77%），气阴两虚证次之（16.73%），两者共占比37.50%。（见表9）

2.5 联合用药规律

2.5.1 中西药物类别联合使用分析

寻找中药功效与西药药理之间的相关性，本研究通过关联规则网络图将结果进行可视化展示，粗线表示联合使用频率≥20.7%；虚线表示联合使用频率≤2.83%；细实线表示2.83% < 联合使用频率< 20.7%。由图1可见，清热解毒剂与抗代谢细胞毒类药、免疫调节药、抗生素药之间联合使用的关联度最强。（见图1）

2.5.2 中西药物品种联合使用分析

寻找中药品种与西药药品之间的相关性，本研究通过关联规则网络图将结果进行可视化展示，粗线表示联合使用频率≥7.6%；虚线表示联合使用频率≤2.25%；细实线表示2.25% < 联合使用频率< 7.6%。由下图可见，复方苦参注射液与奥沙利铂、胸腺肽注射液之间联合使用的关联度最强。（见图2）

表7 结肠恶性肿瘤患者的治疗结局分布

2.6 死亡时间特点

2.6.1 死亡节气

结肠恶性肿瘤患者死亡总人数535 例，将患者的死亡时间转换为对应的节气。死亡人数相对较高的散在节气包括：霜降、冬至、惊蛰、清明、立夏、立春和芒种，尤其是冬至和惊蛰，各占5.79%；死亡人数相对较低的散在节气包括：谷雨、立秋、秋分、立冬、小雪、大雪和大寒，尤其是小雪，占2.43%。（见表10、图3）

2.6.2 死亡时辰

结肠恶性肿瘤患者死亡总人数535 例，将患者的死亡时间转换为对应的时辰。死亡人数较高的时辰为申时（20.37%），其次为子时、巳时，死亡人数较低的时辰为寅时（2.43%），其次为丑时、戌时。（见表11、图4）

3 讨论

3.1 结肠恶性肿瘤患者以中老年人居多且男性多见

基于HIS 电子医疗数据的分析结果显示，男女性别比例为1.59∶1，平均年龄60.29 岁，45 岁以上的患者占85.9%，提示我国结肠恶性肿瘤发病以中老年人为主，男性多于女性，基本反映了真实世界的人群特征，与国内外报道一致[4-5]。其解释原因可能包括：①结肠息肉是肠粘膜疾病中最常见的病变，致使罹患结肠恶性肿瘤的风险升高5倍以上[6]，特别是对于腺瘤性结肠息肉，癌变率约为9.4%[7]。美国则通过切除结肠息肉来预防肿瘤的发生，可使每年发病率减少约3%[8]。随年龄增长，机体功能日渐减退，肠道功能逐渐紊乱，致使结肠息肉的检出率增高，40岁以上人群中患病率高达30%以上，且腺瘤性结肠息肉比例增加[9]。同时，老年患者的原癌基因BRAF突变率较高，一旦基因突变，细胞发生凋亡或癌变，更易导致结肠恶性肿瘤的发病[10]。故我国应普及中老年患者的电子肠镜检查，提供全国范围的筛查计划，从而提高结肠恶性肿瘤的早期诊断率[11]。②现代中医认为，结肠恶性肿瘤发病责之人体正气亏虚，癌毒发于内,无力抵御，留滞肠腑，常与湿邪、痰浊、瘀血、热毒等病邪互结，结而为肿所致[12]。《黄帝内经》中记载：“正气内存，邪不可干。”中老年人体质相对较差，邪即可乘虚而入，虚邪留滞，脏腑虚损，气机失调，运化失职，渐致痰瘀互结、湿热内蕴，下注肠腑，导致结肠恶性肿瘤的罹患风险明显增加[13]。③男性结肠恶性肿瘤的发病多于女性，原因可能是女性体内较高水平的雌激素发挥着保护性作用[14]。另外，这可能与男性不良嗜好较女性常见有关，长期吸烟和高水平酒精摄入是结肠恶性肿瘤的两大已知风险因素[15]。吸烟与BRAF 突变、高度微卫星不稳定、CpG 岛高甲基化的结肠恶性肿瘤形成密切相关[16]。酒精可能通过增强粘膜炎症，促使炎症细胞因子和趋化因子升高，诱导结肠恶性肿瘤的发生[17]。本研究建议吸烟者和酗酒者尽可能地戒烟戒酒，降低结肠恶性肿瘤的罹患风险。

表8 结肠恶性肿瘤患者的西医诊断分布（按频数排序，节选前20位）

表9 结肠恶性肿瘤患者的中医证候分布

图1 中西药物类别联合使用的关联规则网络图

图2 中西药物品种联合使用的关联规则网络图

表10 结肠恶性肿瘤患者的死亡节气分布

图3 结肠恶性肿瘤患者的死亡节气分布

表11 结肠恶性肿瘤患者的死亡时辰分布

图4 结肠恶性肿瘤患者的死亡时辰分布

3.2 结肠恶性肿瘤患者的西医诊断特征分析

就临床诊断特征而言，除结肠恶性肿瘤的诊断外，患者还涉及其他多种恶性肿瘤，包括肝恶性肿瘤、肺恶性肿瘤等，这可能与转移性扩散相关。结肠恶性肿瘤最易发生肝脏和肺转移，肝脏是75%的患者发生转移的第一站，其次是肺[18]。完全切除肝脏和肺转移瘤可以明显延长患者的生存期，一旦放弃接受任何治疗，则转移性结肠恶性肿瘤患者的中位生存期少于10个月，5年生存率低于5%[19]。另外，本研究结果显示肠梗阻、贫血是结肠恶性肿瘤的常见并发症，与相关报道一致[20-21]。一方面，结肠恶性肿瘤通常呈浸润性生长，向肠壁四周蔓延使肠腔狭窄引发恶性肠梗阻[22]。瘤体生长侵蚀肠壁血管引起下消化道出血，长期慢性出血导致贫血。另一方面，结肠恶性肿瘤化疗产生不同程度的毒副作用，均进一步加重肠梗阻和贫血。例如，神经毒性致使自主神经病变产生麻痹性肠梗阻、肾毒性使促红细胞生成素合成减少导致贫血[23]。此外还包括高血压、糖尿病等人群常见基础疾病，是代谢综合征的组成部分，无论男性和女性，均增加结肠恶性肿瘤的患病风险[24]。通过激素、炎症、代谢等多种潜在机制的相互作用，破坏人体正常的内环境稳态，导致细胞增殖和凋亡异常、氧化应激增加、新生血管形成、炎症细胞因子上调、肿瘤相关信号通路异常激活，极大地促进了肿瘤的发生发展[25-27]。

3.3 结肠恶性肿瘤患者的临床联合用药特点

结肠恶性肿瘤早期症状不明显，20%的患者初诊时已发生转移，错过手术根治的最佳时间，采用辅助化疗是目前临床上最有效的治疗方式之一[28-29]。化疗虽提高了患者的生存率，但同时也带来诸多毒副作用，与中医辨证施治相结合能够达到增效减毒的效果[30]。本研究结果发现，清热解毒剂与抗代谢细胞毒类药、免疫调节药之间联合使用的关联度最强；复方苦参注射液与奥沙利铂、胸腺肽注射液之间联合使用的关联度最强，提示清热解毒和辅助化疗在综合治疗结肠恶性肿瘤中占主导地位。氟尿嘧啶联合亚叶酸钙与奥沙利铂进行化疗的抗肿瘤作用显著，尤其是对高危因素Ⅱ期及Ⅲ期结肠恶性肿瘤术后的患者，其临床受益尤为明显[31]。复方苦参注射液由苦参、白土苓提炼而成，现代研究证实[32-33]，其有效成分主要包括苦参碱、氧化苦参碱和槐果碱，能显著抑制肿瘤细胞增殖分化、阻止血管内皮细胞分裂增殖、降低端粒酶活性、诱导细胞凋亡、升高白细胞数量，且联合化疗具有协同作用。

《医宗必读·积聚》云：“积之成也，正气不足，后邪气踞之。”本研究结果显示，中医证候分布中脾气亏虚证占比最高（20.77%），气阴两虚证次之（16.73%），提示脾气虚是结肠恶性肿瘤的主要表现，这与相关文献报道一致[34]。“善治病者，唯在调和脾胃。”结肠恶性肿瘤患者脾气本虚，加之化疗损伤人体正气，故在药物使用时应注重补脾益气，扶正固本，即所谓“正盛邪自祛”[35]。本研究结果可见，临床常联合使用归属免疫调节药范畴的胸腺肽注射液来提升患者免疫力，这与中医扶正祛邪的观念一致。中医药通过多环节、多途径和多靶点起效，在控制癌痛、减轻化疗毒副作用、增强机体免疫功能、防止复发转移等多方面显示出其独特的优势[36]。

3.4 结肠恶性肿瘤患者死亡时间规律分析

《黄帝内经》中记载：“人以天地之气生，四时之法成。”明确地指出人与天地同气同律，采用节气、时辰等与外界息息相关的时间标准，来说明人体生理活动、病理变化与自然密不可分，体现了中医学“天人合一”的整体观念[37]。二十四节气按太阳周年运动轨迹划分为24 等份，标志气在一年内的时序变化，反映万物生、长、化、收、藏的演变过程，因此人体疾病的发生、加重、死亡都必然受到节气交替的影响[38]。久病之人，机体阴阳失调，则节气变更之时，易发生激烈变化，调节适应力也相对不足，进而使病情加重或恶化，甚至死亡。正如彭子益所说：“节与节之间，是滑利的。一到节上，便难过去。”根据死亡节气的研究结果可见，节气为冬至和惊蛰时，虽死亡人数最多，但与其他节气的死亡人数无较大差别，故结肠恶性肿瘤死亡人群在节气分布方面无明显规律性。

十二时辰是将十二地支作为每日节律，对应人体十二经脉，说明机体一昼夜中阴阳消长及盛衰的情况[39]。《藏气法时论》曰：“夫邪气之客于身也……至其所不胜而甚，至于所生而持，自得其位而起”。本研究结果显示，结肠恶性肿瘤患者在申时死亡人数最多，寅时最少。其一，结肠恶性肿瘤以脾气虚弱为本，依据五行相生相克关系，水生木，木克土，逢申时膀胱经旺，水得生矣，滋水涵木，木乘脾土，脾胃亦伤，与“至其所不胜而甚”相统一，病情多进一步加重或恶化，故死亡人数比例最高。其二，寅时气血流注肺经，肺经当令，通过肺的宣发肃降，使人体气血重新得到合理地分配，维持全身各器官的生理功能[40]。因肺与大肠相表里，肺经旺时，大肠功能亦上升，与“自得其位而起”相统一，病情多处于稳定或好转的状态，故死亡人数比例最低。

3.5 研究的局限性

基于HIS电子医疗系统评价真实世界的研究贴近临床实际，具有海量数据、维度丰富、来源可靠等优势，保证研究的真实性和客观性，但利用HIS数据的回顾性分析也有其劣势，并非基于临床科研为导向设计的专用数据库，不可避免地存在数据缺失和混杂因素，导致结果可能出现潜在偏倚。因此，对本研究结果在临床应用时也应考虑其局限所在。

3.6 小结

基于HIS电子医疗数据，本研究较为客观、全面地分析了结肠恶性肿瘤患者的实际临床特征，符合疾病预后和治疗的一般规律。真实世界结肠恶性肿瘤患者以中老年人居多，男性多于女性，合并西医诊断涉及病种广泛，建议45岁以上的中老年人积极治疗基础病，预防并发症，定期进行电子结肠镜检查，以提高早期诊断率，延长生存期。结肠恶性肿瘤的临床治疗以西医手术为主，术后化疗为辅，并与中医药相结合，充分发挥中医的特色与优势，进一步提高临床疗效。