中药治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征疗效与安全性的Meta分析＊

司一妹，张海龙，3＊＊，李宣霖，王佳佳，王至婉，3，李建生，

（1. 河南中医药大学第一临床医学院 郑州 450046；2. 呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心郑州 450046；3. 河南中医药大学第一附属医院 郑州 450000）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和（或）低通气，临床表现常见打鼾，鼾声大且不规律，夜间有窒息感或憋醒，睡眠紊乱，白天出现嗜睡，记忆力下降，严重者出现认知功能下降、行为异常[1-2]，是高血压病[3]、主动脉夹层[4]、胃食管反流[5]、2 型糖尿病[6]等多种疾病的危险因素。有研究表明，在接受重大非心脏手术的高危成人中，未被识别的严重OSAHS显著增加术后心血管并发症的风险[7]。据统计，全世界成人OSAHS 发病率约为2%-4%，年轻人群的发病率正在增加[8]。在30-70 岁的美国人群中，OSAHS的发病率达到男性14%和女性5%[9]。未接受治疗的OSAHS 患者的5 年死亡率高达11%-13%，全球每天约有3000 例死亡与OSAHS相关[8]。

目前，临床治疗OSAHS常用的方法有持续正压通气（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）、手术、口腔矫正器等[2]，尚无疗效确切的药物可以使用，虽然CPAP、手术等能在一定程度上缓解OSAHS 患者的症状，但是因其操作不便、有创性、易复发、价格高昂等因素，使OSAHS 的治疗存在一定局限性，加之无明确的阳性对照药物，为开展相关药物研究疗效判定带来不便。近年来中药在防治OSAHS 方面凸显出较好的临床疗效，临床研究多见报道。因此，本研究系统收集中药防治OSAHS 的临床研究文献，开展系统评价，以期为OSAHS的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

研究类型：中药治疗OSAHS 的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。

1.1.2 研究对象

研究对象：所有纳入研究均需有明确的西医诊断标准（如《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011 年修订版）》等）和中医辨证标准（《中医内科病证诊断疗效标准》等）。

1.1.3 干预措施

干预措施包括：对照组的干预措施为安慰剂、健康指导（如控制饮食、运动锻炼等）或CPAP，试验组的干预措施包括使用中药复方、中成药以及对照组基础上加用中药治疗。

1.1.4 结局指标

主要结局指标包括：睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）和Epworth 嗜 睡 评 分（Epworth sleepiness scale，ESS）；次要结局指标包括：最低血氧饱和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、中医证候积分。

1.2 排除标准

本研究的排除标准：①OSAHS 合并有其他疾病的研究；②试验组未采用中医辨证治疗，或（和）采用中药外的其他中医疗法（如穴位贴敷、针灸、埋线、拔罐、灌肠等）；③队列研究、病例对照研究、自身对照研究及非人体试验；④综述及个案报道等；⑤重复发表的文献仅取数据较完整的1 篇；⑥未找到全文或者资料无法提取者。

1.3 文献收集

1.3.1 数据库选择

外文数据库：Cochrane library、Embase、Pubmed；中文数据库：CNKI、VIP、WANFANG DATA、CBM。文献发表时间从各数据库建库至2018年04月13日。相关会议论文、学位论文、文摘、报刊资料在检索范围内。

1.3.2 检索策略

采用“主题词”与“自由词”检索相结合的策略,中文检索词包括“睡眠呼吸暂停,阻塞性”“阻塞性睡眠呼吸暂停”“睡眠呼吸障碍”“睡眠呼吸暂停综合征”“OSAS”“OSAHS”；“中医”“传统医学”“中药”“中西医”“中草药”“中西药”“中成药”[10]；“随机”。英文检索词包 括“Sleep Apnea, Obstructive”“Obstructive Sleep Apnea Syndrome”“OSAHS”“Syndrome, Upper Airway Resistance, Sleep Apnea”“Drugs, Chinese Herbal”“Medicine,Chinese Traditional”等。

1.4 文献筛选与资料提取

由2 名研究员按照纳入、排除标准和检索策略独立进行文献检索、筛选及数据提取，例如，在文献选择和资料提取过程中，有不确定因素或遇分歧，则通过组内讨论或与第3 位研究员讨论解决，最终确定纳入文献，并制定文献信息提取表，提取内容包括：①纳入研究的基本信息；②硏究方法学内容：随机数列产生方法、随机数列分配隐藏、盲法（施盲的具体述）、随访、脱落与退出；③干预措施：试验组和对照组治疗方法；④结局指标。

1.5 文献质量评价

本研究采用Cochrane 评价手册Hand book 5.1.0中“偏倚风险评估”工具进行评价，具体包括：①随机分配方法；②随机分配方案隐藏；③对研究者和受试者实施盲法；④对资料收集和分析人员实施盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。对于每一篇文献，基于上述7条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断，两名研究人员根据以上标准和方法进行讨论，如有分歧时根据第三方意见进行协商达成一致[11]。

1.6 统计分析

利用Revman5.3 软件对数据进行Meta 分析。本研究纳入的结局指标均为计量资料，故对效应量采用权重的均数差（mean difference，MD）或者标准均数差（standard mean difference，SMD），以95% 置 信 区 间（95%confidence interval，95%CI）表示。采用I2指数进行异质性检验，当各研究间未发现显著异质性时，即I2≤50%时，则采用固定效应模型合并分析；当各研究间存在显著异质性，即I2≥50%时，则采用随机效应模型合并分析。根据干预措施的不同进行亚组分析：①中药VS 安慰剂；②中药+ 健康指导VS 健康指导；③中药+ CPAP VS CPAP。针对纳入研究数≥10个的结局指标做漏斗图分析，检测是否潜在发表偏倚的可能。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

共检索到中文文献1587 篇，英文文献109 篇，共计1696 篇。排除重复文献后剰余1440 篇文献，通过阅读标题和摘要，排除1392 篇，剩余48 篇阅读全文后，确定14 篇文献符合纳入标准，其中1 篇为英文文献。筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

本研究共纳入14 项随机对照试验，1095 例OSAHS 患者，其中试验组546例，对照组549例。纳入文献的研究均在中国进行，最小样本量56 例，最大样本量240 例，治疗疗程2-12 周不等，有2 项研究[14,24]未报道治疗疗程。14 项RCTs 按照对照措施不同分为3组：单纯中药治疗VS 安慰剂组3 项RCTs[12,20,22]；中药+健康指导VS健康指导比较纳入7项RCTs[8,13,17-19,21,24]；中药+CPAP VS CPAP 组4 项RCTs[14-16,23]。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.3 偏倚风险评价

10 项研究报道了具体的随机序列的产生方法，其中8 项研究[12-13,15-16,18-21]采用随机数字表，2 项研究[8,22]利用计算机随机代码完成随机分配，余4 项研究[14,17,23-24]仅提及“随机”字眼；2 项研究[18,22]描述了具体的分配隐藏方法，其余研究均未提及；3项研究[18,21-22]提及了实施盲法，其余研究均未报道盲法的使用，仅1 项研究[22]对结局评价实施盲法，所有研究均报道了预期测量的结局指标，研究未发现提前终止实验的情况。偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 AHI

13 项研究[8,12-16,18-24]报告了AHI、Meta 分析结果显示：在健康指导或CPAP 基础上联合中药治疗在降低AHI方面优于单纯健康指导或CPAP，差异均有统计学意义（P<0.05）；单纯中药与安慰剂相比，差异无统计学意义（P=0.06）。（见图2）

2.4.2 ESS

7 项研究[12,14-15,17-19,24]报告了ESS、Meta 分析结果显示：单纯中药与安慰剂相比，能有效降低患者ESS评分（MD=1.93，95%CI[0.16,3.70]，P=0.03）；在健康指导或CPAP 基础上联合中药治疗在降低ESS 评分方面疗效优于单纯健康指导或CPAP 治疗，差异均有统计学意义（P<0.05）。（见图3）

2.4.3 LSaO2

12 项研究[8,12-17,19,21-24]报告了LSaO2，Meta 分析结果显示：在健康指导或CPAP 基础上联合中药治疗在提高LSaO2方面的疗效优于单纯健康指导或CPAP 治疗，差异均有统计学意义（P < 0.05）；单纯中药与安慰剂相比，差异无统计学意义（P=0.08）。（见图4）

2.4.4 中医证候积分

6 项研究[13,17-18,21-22,24]报告了中医证候积分，Meta 分析结果显示：健康指导联合中药治疗在改善中医证候积分方面的疗效优于单纯健康指导，差异有统计学意义（SMD = 1.09，95%CI[0.68,1.51]，P < 0.00001）；单纯中药与安慰剂相比，差异无统计学意义（P = 0.70）。（见图5）

2.4.5 安全性及不良反应

9 项研究[13,16-22,24]报道了安全性评价或不良反应，其中2 项研究[17,19]共报道了3 例试验组受试者治疗初期的轻微胃肠道反应，余均未见报道有严重不良反应发生，显示中药治疗OSAHS有较好的安全性。

2.4.6 发表偏倚分析

13项研究[8,12-16,18-24]报道了AHI，制作漏斗图检测发表偏倚，结果显示有6个研究点分布在漏斗图之外，且各研究点左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚，见图6；12 项研究[8,12-17,19,21-24]报道了LSaO2，制作漏斗图检测发表偏倚，结果显示研究点左右分布不对称，且有2 个研究点在漏斗图之外，提示可能存在发表偏倚[25]，见图7。

3 讨论

本研究的Meta 分析结果显示：与安慰剂对比，单纯中药治疗能降低AHI、ESS 评分，提高LSaO2，但仅在ESS 评分方面显示出差异有统计学意义；而在健康指导或CPAP 基础上联合中药治疗较单纯应用健康指导或CPAP 在降低OSAHS 患者的AHI 及ESS 评分、提高LSaO2、改善中医证候积分方面疗效更优，差异有统计学意义。纳入的研究中仅报道了3例试验组受试者治疗初期的轻微胃肠道反应，余均未见报道有严重不良反应发生，提示中药治疗有较好的安全性。

图2 中药治疗OSAHS患者AHI的森林图

图3 中药治疗OSAHS ESS的森林图

图4 中药治疗OSAHS LSaO2的森林图

图5 中药治疗OSAHS中医证候积分的森林图

图6 AHI漏斗图

AHI 和 LSaO2均 可 由 多 导 睡 眠 检 测（polysomnography，PSG）测定，临床上应用广泛，目前的临床实践指南规定使用AHI 和LSaO2来诊断和分类OSA 的严重程度[2,26-29]，本研究根据干预措施不同进行亚组分析，结果显示在降低AHI 和提高LSaO2方面，在健康指导或CPAP 基础上应用中药治疗的疗效均优于单纯健康指导或CPAP；但与安慰剂相比，单纯应用中药治疗虽能降低AHI、提高LSaO2，但其差异无统计学意义，可能与纳入研究样本量较少相关。

ESS 被设计用于预测白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）[30]，一项亚洲人群的回顾性横断面研究显示在OSA 患者中EDS 的发现率为87.2%[31]，有研究显示ESS 对OSA 的预测具有一定价值[32]，本研究的Meta 分析结果显示，不论是与安慰剂相比，或是在健康指导或CPAP 基础上应用中药治疗，均可降低患者ESS 评分，提示中药治疗可能改善患者EDS症状，提高生活质量。

采用中医证候积分的方法评价中医药在改善症状与体征方面的疗效，已成为中医临床疗效评价普遍采用的结局指标之一，中文核心期刊、国内SCI收录期刊中RCTs的证候积分应用率分别为32.0%、28.6%，国内学者在国内RCTs 中采用证候积分的比例分别为32.0%[33]，例如，于得海等[34]以中医证候积分为结局指标，评价清肺化痰汤联合NIPPV 治疗痰热郁肺型AECOPD 的中医证候疗效，本研究以中医证候积分作为评价指标之一，Meta 分析结果显示在改善中医证候积分方面，在健康指导基础上加用中药治疗的疗效优于单纯健康指导；与安慰剂相比，单纯中药治疗虽能降低OSAHS 患者中医证候积分，但差异无统计学意义。

图7 LSaO2漏斗图

根据OSAHS 打鼾、嗜睡等主要临床表现，当属祖国医学“鼾眠”“嗜睡”“嗜卧”“鼻鼾”“但欲寐”等范畴。《素问•逆调论篇》[35]载：“不得卧而息有音者，是阳明之逆也，足三阳者下行，今逆而上行，故息有音也。”多属本虚标实之证，标实以痰浊贯穿始终，渐而瘀血内生，痰瘀并重互结，并兼见痰浊化热为患；本虚以肺、脾、肾虚衰为主[36]。中医药辨证治疗OSAHS 凸显出较好的临床疗效，颜敏等[37]对中医药治疗OSAHS 进行系统评价结果显示，在一般健康指导或CPAP 治疗基础上加用中医药治疗，在改善患者PSG 指标中的AHI、LSaO2以及ESS评分方面有一定疗效。在其基础上，本研究对近年来的报道的RCTs 进行Meta 分析，干预措施较前增加了单纯中药治疗与安慰剂的疗效比较，并将中医证候积分作为评价指标之一，更加系统的评价对中药治疗OSAHS 的疗效及安全性，为中药治疗OSAHS提供高级别的循证证据。

本研究也存在一定的局限性：①由于检索条件的限制，难免存在漏检一些未公开发表的会议论文和灰色文献，使得本次Meta 分析可能遗漏一些潜在的数据，进而导致本研究的效应降低；②本次研究所纳入文献研究结果均为阳性，均有统计学意义，可能漏掉阴性的研究结果，从而出现发表偏倚[38]；③纳入研究的患者来自于门诊或住院患者，未很好地控制混杂因素，可能存在一定的选择性偏倚；④纳入研究虽均为RCT，但纳入的研究中，只有1 项研究实施了双盲，未能较好的控制实施偏倚。

因此，本研究结论尚需进一步开展大样本、多中心、方法科学的高质量临床试验进行验证。