鸢尾素对二型糖尿病的影响＊

张 睿,顾玉姣,田楚琪,马春梅,张 曼,陈建春,杨雪萍,寇 炜△

（1.西北民族大学医学院,甘肃 兰州 730030；2.湖北科技学院,湖北 咸宁 437100）

随着社会的发展，经济水平的进步，肿瘤虽然仍是亟待解决的医学难题。但是代谢性疾病，例如高血压、糖尿病，肥胖等也成为现代社会必须重视的医学问题。尽管糖尿病已经有了很多治疗方法，但是仍然缺少能根治它的药物或手术方式。因此，本文旨在从一个新的角度，为二型糖尿病的治疗提出新的研究方向。

1 二型糖尿病的定义

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是指慢性高血糖（空腹血糖≥6.1mmol/L或餐后两小时血糖值≥10.0mmol/L）并伴有胰岛素分泌异常或作用缺陷等一类代谢疾病的总称[1]。据统计全世界大约有4.22亿人患有糖尿病[2]。中华医学会糖尿病学会分会在2007年-2008年在全国14个省份曾展开糖尿病流行病学调查研究，结果显示我国20岁以上人群糖尿病患病率高达9.7%[3]。2010年采用美国糖尿病学会（American Diabetes Association,ADA）的标准在全国展开调查研究，结果显示我国成人中糖尿病患病率为11.6%[3]。由此可见，糖尿病的患病率在我国呈逐年递增的趋势。根据病因和临床分期，糖尿病被分为一型糖尿病、二型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）、妊娠期糖尿病及其他类型糖尿病[4]。妊娠糖尿病是指妊娠使糖尿病显性化，使既往无糖尿病孕妇发生糖尿病或使原有糖尿病的患者病情加重[5]。一型糖尿病是由于β细胞破坏使胰岛素绝对缺乏而导致的特发性自身免疫性疾病；二型糖尿病是最常见的一种糖尿病，也是全球第五大死亡原因，占所有糖尿病患者的90%～95%，到2030年全球糖尿病患者将增长到4.39亿[6]，尤其值得注意的是80%的糖尿病患者集中在发展中国家。T2D主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足,或胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗，其发病机制复杂，易与环境因素相互作用，并伴有肥胖、久坐等多种危险因素[7]。临床上虽然对糖尿病进行了分型，但是一型糖尿病、二型糖尿病的临床表现和体征仍然难以区分。

2 二型糖尿病的影响因素

二型糖尿病患者常常伴有心血管疾病、糖尿病神经病变、肾病和视网膜病变等并发症，但是目前为止二型糖尿病的病理生理学机制还并未完全探讨清楚。从2007年初以来，全基因组关联研究（GWAS）鉴定和复制了75个与T2D有关的易感基因座，其中IL-10-1082A/g多态性与亚洲人的T2DM易感性有关，而与欧洲人和非洲人的T2DM易感性无关，这可能与各种遗传背景和环境暴露有关[7-11]。遗传学表示T2D在同卵双胞胎中体现出高度的一致率（96%），并且糖尿病患者的一级亲属中有40%患有糖尿病远高于普通人的患病率（6%）。糖尿病的发生也与肾素-血管紧张素系统密切相关。Dani l H.van Raalte等人事后分析，根据基线特征和安全数据分析探讨达帕利嗪对二型糖尿病合并肾素-血管紧张素抑制剂治疗与否患者心肾危险因素的影响，证明了无RASi患者更年轻，糖尿病病程更短 (7年比 12年)，eGFR更高，UACR、血尿酸(sUA)、体重和收缩压更低[10]。据科学研究表示，肥胖，吸烟，喝酒等不良的生活习惯也是糖尿病的危险因素。同时，对于糖尿病人群，年龄也显得尤其重要。Pouneh K.Fazeli等人利用数据库登记系统分析年龄对狭窄BMI范围内T2DM患病率的影响。研究对象为2016年1月1日-2016年12月31日期间在卫生系统就诊的18～90岁 BMI在18.5～40kg/m2之间的成年患者，结果显示降低肥胖率不会消除T2DM的发病率，特别是随着平均预期寿命的增加，和T2DM是一种异质性综合征。另外，他们的数据表明老化可能通过独立于肥胖的病理生理机制增加T2DM的风险[12]，为糖尿病的发病机制提供了新的研究方向。

3 鸢尾素 （irisin）的定位及其功能研究

3.1 鸢尾素的发现及定位

鸢尾素是由哈佛医学院Bostr m等人于2012年发现，他们通过3周自由车轮运动实验前后对照、分析PGC1α转基因小鼠的脂肪组织中产热基因程序相关基因的表达和棕色脂肪发育特性的基因发现PGC1α的肌肉特异性表达会导致皮下白色脂肪组织褐变，并且下脂肪层(腹股沟)是一种特别容易“褐变”的白色脂肪组织。利用基于affymetrix的基因表达阵列和蛋白质分泌预测算法相结合的方法，寻找在肌肉PGC1α控制下能够介导脂肪组织褐变的蛋白质。排除线粒体靶向序列的蛋白质，并在体内PGC1α功能增强系统中对所有候选蛋白进行验证。鉴定出了5种可能分泌PGC1α的肌肉靶基因:IL-15、FNDC5、vegf、Lrg1 和 TIMP4， 随后利用基因表达阵列在全球范围内对FNDC5进行了研究，发现纤维连接蛋白III型结构域中的FNDC5激活褐变和产热基因是由于鸢尾素这种多肽对这些细胞起主要作用，环磷酸腺苷(cAMP)是生热过程中的一个重要信号通路，促进了β-肾上腺素能刺激下的棕色脂肪基因程序[13]。科学家研究显示鸢尾素预期大小为12.6kDa，在小鼠、大鼠和人体中显示了20～26kDa的蛋白质条带，人和啮齿类动物中的鸢尾素具有高度一致性，鸢尾素可能在神经系统和心脏中发挥作用，利用抗鸢尾素肽片段(42～112)的抗血清研究显示，在骨骼肌，心脏和小脑浦肯野细胞中存在鸢尾素阳性细胞，人类脑嵴液和人类下丘脑的下丘脑组织中也存在鸢尾素，Aydin等人也发现了大鼠脑神经胶质细胞中存在鸢尾素免疫反应。Komolka Katrin等人用纳米粒子定量测定了牛RNA和蛋白质的含量，发现牛FNDC5基因外显子结构与啮齿动物和人类基因组的外显子结构存在明显偏差[14-17]。

3.2 鸢尾素的功能研究

Nowinska等人在非小细胞肺癌细胞和间质成纤维细胞中观察到鸢尾素的表达，发现在癌细胞中，随着恶性程度的升高(g)、肿瘤大小(t)以及淋巴结转移，鸢尾素的表达降低；在非小细胞肺癌基质细胞中表达较高的鸢尾素的患者总生存时间较短。因此得出结论:基质成纤维细胞中的鸢尾素表达可能影响肿瘤细胞的增殖，可能是影响NSCLC生存的预后因素[18]。Bi Jianbin等人在肠缺血再灌注中评价了鸢尾素对肠屏障功能障碍的治疗效果，发现血清和肠道鸢尾素水平在肠道免疫反应期间下降，并且外源性鸢尾素治疗恢复了肠道免疫反应后的肠道屏障功能。同时，肠道缺血再灌注后鸢尾氧化应激、钙内流和内质网应激水平降低。此外，鸢尾苷保护了肠道的线粒体功能，减少了肠上皮细胞的凋亡；抗鸢尾素的中和抗体能显著加重肠道缺血再灌注后的肠道损伤、氧化应激和肠道细胞凋亡。进一步的研究表明，鸢尾苷通过与整合素αVβ5受体结合，激活AMPK-UCP 2通路。整合素αVβ5,AMPK或UCP 2的抑制使鸢尾素在肠屏障功能中的保护作用消失。总之，外源性鸢尾素通过整合素αVβ5-AMPK-UCP2途径恢复肠粘膜屏障功能[19]。Chunyan Yin等人曾在中国儿童中展开了鸢尾素在肥胖儿童和相对瘦型儿童中的分布，发现鸢尾素与肥胖成反比[20]，并且在细胞水平上，鸢尾素抑制内皮细胞hsCPR、ICAM-1和E-选择素的表达。

4 鸢尾素对二型糖尿病的影响

肥胖是二型糖尿病的诱导因素，鸢尾素与肥胖成负相关，因此，我们不禁大胆假设，鸢尾素对二型糖尿病也具有一定的影响因素。AlKhairi Irina等人取人血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆鸢尾素水平，发现鸢尾素在二型糖尿病人中的表达降低[21]；Xiong Xiao-Qing等人通过高脂饮食建立肥胖小鼠模型，并且诱导分化可用于实验的3T3L1脂肪细胞；在饲料应用后第6周末小鼠静脉注射表达FNDC5或EGFP载体的重组慢病毒，在给予饮食后第8周末，用微渗透泵皮下注射鸢尾素(0.55nmol/L，1.45nmol/day)或盐水，进行胰岛素和葡萄糖耐量实验，观察体外和体内的脂解作用，定量RT-PCR分析等实验方法发现鸢尾素通过cAMP-PKA-hormone-sensitivelipase(HSL)/perilipin途径促进脂肪分解，慢病毒载体介导的FNDC5过表达有效地改善了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的代谢紊乱和胰岛素抵抗，持续皮下灌注鸢尾素对肥胖小鼠FNDC5过表达有类似的作用[22]。Yeon-Kyung Choi等人以104名糖耐量正常（NGT）患者和104名新发二型糖尿病患者为研究对象，测定血清鸢尾素、脂联素水平和代谢参数，采用多因素回归分析评价，发现与NGT相比，新发二型糖尿病患者组血清鸢尾素水平显著降低，结果表明鸢尾素可能在葡萄糖不耐受和二型糖尿病中起重要作用[23]。Shoukry Amira等人也在正常血糖组与二型糖尿病组做过横向研究，结果依然表明二型糖尿病患者血清鸢尾素水平显著降低[24]。

综上，我们可以大胆假设增加二型糖尿病人体内的鸢尾素含量可以改善患者的血糖值，但是目前对于鸢尾素降低血糖的作用靶点依然不明确，并且也未开展过鸢尾素治疗糖尿病人的相关研究，期待随着研究的深入这些问题都会被解决。