异鼠李素的抗炎作用研究进展

闫 姗，王晓坤，杨林燕，马 悦，孙 枫

（西北民族大学 医学院，甘肃 兰州 730030）

近几年来，异鼠李素（Isorhamnetin,ISO）因其具有的广泛药用价值，已逐渐成为药理学研究中较为热门的研究对象。异鼠李素不仅对心血管具有良好的保护作用，还在抗炎、抗氧化、抗过敏等方面扮演了重要的角色。“红、肿、热、痛、功能障碍”是炎症出现时反馈在局部的主要五大表现，相关炎症细胞、促炎介质、趋化因子等则介导了炎症的发生发展。炎症反应通常来说是机体的一种防御反应，但如不能及时制止，急性炎症易演变为慢性炎症，最终引发较为严重的后果。研究表明，ISO可通过抑制相关促炎因子或与炎症相关的通路来发挥抗炎作用，进一步缓解或治疗由炎症诱发的疾病，如缺血性脑卒中、慢性支气管炎、动脉粥样硬化、反流性食管炎、牙周炎等。因此，有效开发及充分、合理的利用ISO已成为目前研究工作中的一项重要任务。

1 异鼠李素

沙棘——一种喜光照的阳性树种，属胡颓子科类植物，多分布于我国河北、甘肃、陕西、内蒙古等地。科研人员通过对沙棘的有效成分（果实、花及叶）进行提取，发现其内含有大量的黄酮类化合物，而ISO就是其中之一。近几年来随着研究的不断深入，科研人员证实ISO不仅可以起到止咳化痰、活血化瘀、消食的作用［1］，还在治疗心血管疾病，抑制肺癌、结肠癌、皮肤癌，抗炎、抗肿瘤、抗氧化、调节机体免疫功能等方面也发挥了良好的药效［2-3］。可见，ISO具有极为重要的药用价值。

2 炎症的发生

当机体遭受到各种损伤刺激后，将激活具有血管系统的活体组织，进而发生以防御为主的基本病理变化（包括变质、渗出和增生三部分），病理学中将这一过程称之为炎症。当机体因某种原因发生炎症时，血流动力学会发生相应改变，血管通透性也随之而增加。在此期间，炎症反应的枢纽因子——核转录因子kappaB (NF-κB)可在病毒、淋巴毒素等刺激因子的作用下被快速激活，刺激机体表达大量基因，随之产生多种细胞因子如白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等来参与炎症反应［4］。相关炎症细胞、炎症介质如补体系统、趋化因子、组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、血小板激活因子等也介导了炎症的发生发展。

3 异鼠李素的抗炎作用

3.1 中枢神经系统

脑缺血是指由于各种因素导致的脑组织血液循环出现障碍以至于不能满足机体代谢所需而引发的一种较为急性的脑血管疾病，发病人群多集中于中老年人。脑缺血的发病机制多与脑细胞组织的能量代谢不足、炎症反应、自由基损伤这三方面息息相关［5］。 Zhao 等［6］通过建立脑卒中小鼠模型，用ISO对其作用后发现，ISO可减少小鼠脑部梗死灶面积与caspase-3的活性，分析原因发现ISO可通过激活核因子 E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路，促使Nrf2从细胞质中脱离出来移向细胞核，进一步增强了HO-1的活性。同时ISO还抑制了诱导型一氧化氮合酶 （iNOS）/一氧化氮（NO），降低了缺血性皮质中丙二醛、3-硝基酪氨酸、中性粒细胞浸润指标 （髓过氧化物酶，MPO）、TNF-α、IL-6、IL-1β的形成，提示ISO对炎症反应所诱发的缺血性脑卒中具有一定的抗炎作用。

有报道认为，中高度高血糖环境可导致机体出现促进炎症因子释放、促凝血、促动脉粥样硬化的反应［7］，而糖尿病也易通过损伤人脑内皮细胞进一步加重缺血性脑卒中的发生率。甲基乙二醛（MGO）——是一种人体内糖代谢过程中产生的毒性产物，对糖尿病患者的血管损伤有着不可推卸的“责任”。Li等［8］通过在糖氧剥夺模型（OGD）的基础上加以MGO的刺激来模拟在体脑缺血模型中发现，ISO可抑制OGD与MGO对于人脑微血管内皮细胞的毒性作用，该保护作用与其抗炎、抗氧化应激、抗凋亡机制有关。 此外，Jamali等［9］也发现，ISO 对链脲霉素溶液诱导的糖尿病大鼠具有神经保护作用，该机制涉及ISO的抗炎作用。

3.2 呼吸系统

慢性支气管炎是一种慢性非特异性疾病，多发生于气管、支气管黏膜及其周围组织，每年发病时程在三个月以上，持续两年或两年以上，其发病原因与吸烟、感染、空气污染等因素有关。Ren等［10］利用脂多糖/香烟烟雾诱导人支气管上皮样细胞（HBE16细胞）进行体外实验后发现，HBE16细胞会释放大量促炎性因子、趋化因子、与慢性支气管炎相关的生物学标志物（MUC5AC）及介质（前列腺素E2，PGE2），而ISO可抑制上述现象。同时，他们还利用脂多糖/香烟烟雾诱导小鼠出现气道炎症反应，经组织学检查见明显炎性细胞的浸润及支气管壁增生的现象，而经ISO治疗后发现可明显减少炎症细胞的内流及支气管平滑肌的增生。上述两个体内体外实验均证明，ISO在治疗慢性支气管炎上具有一定的疗效，该机制可能与其抑制了蛋白激酶C（PKC）、 磷脂酰肌醇-3激酶 （PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）及细胞外调节蛋白激酶（ERK）这几个通路有关。

Li等［11］通过利用脂多糖刺激 RAW264.7小鼠巨噬细胞和经鼻给小鼠肺内灌入脂多糖来进行体外体内实验，诱导其出现炎性改变，观察ISO对其作用发现，在RAW264.7细胞中促炎性细胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α）的表达量明显增多，同时在发生急性肺损伤的小鼠模型中也可见相关炎性病灶改变，如炎性细胞的浸润、肺泡壁增厚、肺部充血等。而ISO对于上述两个现象均可发挥抑制作用，分析该作用可能与其抑制了NF-κB信号通路有关。

3.3 循环系统

目前国内外均有大量实验及综述阐明，ISO在治疗心血管疾病上发挥了较为显著的作用。对于动脉粥样硬化性疾病来说，炎症因子在其整个发生过程中扮演了极其关键的作用，因此，有效减缓、控制炎症的发生可在一定程度上成为治疗动脉粥样硬化性疾病的一个潜在靶点。TNF-α作为动脉粥样硬化发生过程中的一个重要危险因子，可通过诱导内皮细胞发生凋亡进而驱使机体出现炎症反应。Chen等［12］通过实验发现，ISO不仅可以阻止TNF-α诱导的内皮细胞发生凋亡的现象， 还可通过抑制相关细胞黏附分子（E-选择素、ICAM-1、VCAM-1）的释放，来破坏其介导的白细胞与血管内皮细胞的黏附进而导致的血管炎症反应，同时还可通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）来催化NO形成。这充分证明了ISO在治疗动脉粥样硬化上发挥了相应的抗炎作用，而该作用主要得益于ISO抑制了NF-κB及激活蛋白-1（AP-1）信号通路，这也为今后在治疗动脉粥样硬化疾病上指明了一个新的方向。

3.4 消化系统

反流性食管炎是指由于食管抗反流的防御能力减弱而导致胃或十二指肠的内容物逆流入食管，引起食管黏膜发生相应改变的一种食管炎性病变。内镜下可见食管黏膜在大量炎症细胞的侵袭下发生了溃疡、糜烂等病理性改变。Liu等［13］为探究ISO在慢性反流性食管炎中发挥的作用，采用大鼠胃底结扎术和部分幽门梗阻法建立了慢性反流性食管炎模型，通过组织及大体评估发现，连续给大鼠服用ISO两周后，ISO可通过抑制相关炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-8）、MPO 的表达， 阻断 NF-κB 及p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路，增强HO-1的表达来减轻反流性食管炎对大鼠食管黏膜的损伤，从而充当了食管黏膜的“保护伞”。

有实验为探究ISO能否缓解急性重型肝炎的症状，通过从小鼠尾静脉注射刀豆蛋白A建立了急性肝炎损伤模型，并提前一小时给小鼠腹腔内注射三剂不同剂量的ISO，于注射后的2、12、24h分别取其血清及肝组织检测发现，注射了ISO的小鼠血清中肝酶及促炎细胞因子的表达水平明显降低［14］。对于患有非酒精性脂肪肝病的患者来说，若其症状不能得到有效改善，病情持续恶化将导致肝细胞发生严重破坏，出现肝细胞的脂肪变性及局部点状坏死，最终发展为非酒精性脂肪肝炎。因此Ganbold等［15］通过建立非酒精性脂肪肝炎模型，采用ISO对其作用发现，患有非酒精性脂肪肝炎组的小鼠肝脏呈现为坏死、脂肪变性、血清中与肝脏损伤相关的标志物（血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶）升高等现象。而经ISO处理后发现，它可通过抑制脂肪生成途径降低肝内脂肪及甘油三酯的含量来减轻非酒精性脂肪肝炎的症状，同时，血清丙氨酸转氨酶与天冬氨酸转氨酶的表达量也明显下降，这提示我们ISO也可用于治疗非酒精性脂肪肝炎。

炎症性肠炎是一种累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎性疾病，该病包含两种类型，分别是溃疡性结肠炎和克罗恩病。相关报道证明，人孕烷X受体（PXR）是消除炎症性肠炎中炎症反应的一个有效靶点，而与ISO作用后可将其激活。于是Dou等［16］在此基础上，利用葡聚糖硫酸钠和三硝基苯磺酸诱导小鼠出现炎症性肠炎改变，探讨ISO作为一种可能的小鼠PXR激活剂在缓解炎症性肠炎的作用中发现，ISO可上调PXR基因的表达，同时还可通过抑制MPO的活性、阻碍促炎介质（TNF-α、IL-2、IL-6、COX-2、iNOS、ICAM-1）的释放、下调 NF-κB 信号通路来发挥抗炎、治疗炎症性肠炎的作用。

3.5 其他

牙周炎又被称为破坏性牙周病，具体是指由于牙菌斑中的细菌侵袭了牙周组织而引起的一种慢性炎症，随着病情的发展，到后期易导致牙龈出现退缩、牙齿松动的现象，最终导致牙齿丧失。牙龈成纤维细胞（HGFs）是口腔系统防御细菌感染的主力军，因此Qi等［17］在此基础上，采用脂多糖刺激HGFs致牙周组织破坏，引发炎症性改变，后用ISO处理，经ELISA和Western blot检测发现，ISO可抑制脂多糖所诱导的 HGFs中 PGE2、IL-6、IL-8、NO的释放，同时还可通过上调Nrf2和HO-1来抑制NF-κB信号通路。提示ISO可成为治疗牙周病的一种新药。

类风湿性关节炎是一种病因不明确，病变常首发于手腕部、近端指关节、掌指关节的慢性自身免疫性疾病。Wang等［18］通过将鸡Ⅱ型胶原注入小鼠体内构建关节炎小鼠模型，后采用ISO治疗三周后发现，ISO剂量在10和20mg/kg/d时可显著缓解胶原诱导的关节炎，同时在患有关节炎小鼠的关节组织中还发现了大量丙二醛及过氧化氢，后者可激活NF-κB 信号通路加剧细胞因子 （TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，而ISO剂量为10和20mg/kg/d时可缓解上述现象。此外，成纤维细胞样滑膜细胞（FLSs）的侵袭也成为诱发类风湿性关节炎较为关键的一个因素。有报道称采用脂多糖刺激FLSs后，可加促TNF-α、IL-6、IL-1β等细胞因子从其内释放，因此Wang等［18］还通过脂多糖及 ISO作用于FLSs证实发现，脂多糖促进TNF-α、IL-6、IL-1β等细胞因子从FLSs内释放的现象可被ISO所抑制。暗示ISO在治疗类风湿性关节炎上具有较大的研发空间。

4 结语与展望

综上所述，ISO作为一种黄酮类物质，其药理活性具有较为广泛的研究前景。目前对其报道主要多见于在心血管疾病及肿瘤上的治疗，而随着研究的逐渐深入，ISO在各组织、器官、系统中的抗炎作用也在不断被“挖掘”出来。但从现阶段来看，人们对其抗炎作用的研究多集中在动物实验上，缺乏相关的临床实验。希望在今后，研究人员可以将对ISO的抗炎作用逐渐转移至临床实验研究上，以此来发现出更多ISO可以治疗的与炎症反应有关的疾病，进而为临床抗炎工作提供更多有利条件。