紫杉醇联合卡铂化疗同步放疗治疗宫颈癌有效性与安全性的系统评价Δ

文建霞，杨 桃，王 建，高思佳,2，王 丹,2，陈 兴,2，吴诗华,2，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，中药材标准化教育部重点实验室，四川 成都 611137； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京100039； 3.成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075)

宫颈癌是妇科4大恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌，且呈逐年升高趋势[1]。我国每年新增宫颈癌患者数约14万例，其中死亡患者数约3.7万例[2]。目前，宫颈癌已成为全球性公共卫生问题，其发病机制尚不清楚，高危型人乳头瘤病毒感染是主要危险因素，此外，人工流产、不良性行为、卫生习惯或其他生物学因素亦可导致宫颈癌的发生[3]。宫颈癌的治疗方式主要为手术治疗和放疗，但单纯放疗难以阻断恶性肿瘤细胞的转移及扩散，最终亦会出现肿瘤的远处转移或盆腔肿瘤复发，从而影响临床疗效及预后。因此，手术与放疗配合的综合疗法常用于晚期复发性宫颈癌的治疗[4]。紫杉醇是天然的抗恶性肿瘤药，临床疗效确切，在临床上被广泛用于肺癌、乳腺癌和卵巢癌等的治疗，具有明显的放射增敏作用[5]。已有较多研究报道了紫杉醇联合卡铂治疗宫颈癌的临床疗效及安全性，但相关研究较为分散，缺乏系统、综合的评价。本研究采用荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价紫杉醇联合卡铂化疗同步放疗治疗宫颈癌的有效性与安全性，以期为临床治疗宫颈癌提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或半随机对照试验，无论是否使用盲法；语种为中文或英文。

1.1.2 研究对象：通过组织病理学检查、阴道镜检查及细胞学检查等被确诊为宫颈癌的患者；初次确诊；年龄与性别不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用单纯放疗；观察组患者采用紫杉醇联合卡化疗同步放疗。

1.1.4 结局指标：(1)以临床总有效率和不良反应为主要结局指标。采用世界卫生组织(world health organization，WHO)实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)；临床总有效率=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%，疾病控制率=(CR病例数+ PR病例数+SD病例数)/总病例数×100%[6]。采用WHO《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准》，将不良反应分为0—Ⅳ级，观察胃肠道反应(0—IV级)和骨髓抑制(0—IV级)发生情况；同时关注并发症的发生情况[7]。(2)以宫颈癌肿瘤标志物[鳞状上皮细胞癌抗原(SCCAg)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)]水平、生活质量和免疫功能为次要结局指标。

1.1.5 排除标准：非RCT(综述、动物实验、基础研究、个案报道、续贯疗法及自身前后对照等文献)或临床设计不严谨的文献；无法提取数据或重复发表的学术论文或会议文献；观察组或对照组联合应用其他抗肿瘤药的文献；结局指标评价不规范或未公布准确结果的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、Medline、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中国生物医学文献数据(CBM)和中文科技期刊数据库(VIP)等数据库，检索时间为各数据库建库起至2019年6月。英文检索词为“Paclitaxel”“Carboplatin”“Cervical cancer”和“Random”；中文检索词为“紫杉醇”“卡铂”“宫颈癌”和“随机”。检索文献与筛选过程遵照《系统综述和荟萃分析优先报告的条目》(preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses，PRISMA)流程进行。

1.3 文献筛选与数据提取

根据纳入与排除标准，筛选符合规定的文献，并提取文献的所有相关信息，包括作者、发表年份、样本量、年龄、绝经与否、病理分型、宫颈癌国际妇产科联盟(federation international of gynecology and obstetrics，FIGO)分期、干预措施、结局指标、疗程及不良反应等。

1.4 方法学质量评价

采用Cochrane协作网制定的“偏倚风险评估”对纳入文献进行方法学质量评价，明确纳入研究的偏倚情况与结果的可靠性，主要包括随机序列的产生(选择偏倚)、分配化隐藏(选择偏倚)、所有受试者和研究者采用盲法(执行偏倚)、研究结果的盲法评估(观察偏倚)、结局数据的完整性(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)和其他偏倚等7个维度。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件对结局指标进行系统评价。二分类变量采用比值比(OR)表示，连续型变量采用均数差(MD)表示，以95%置信区间(CI)表示效应量。P<0.05表示差异有统计学意义。异质性检验采用I2表示。合并效应量无明显异质性，即P≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型进行分析；数据异质性明显，即P<0.10，I2>50%时，则采用随机效应模型进行分析。绘制倒漏斗图，评估纳入研究的潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

计算机检索得到1 954篇文献，通过阅读文献的标题和摘要，筛除重复文献和不相关研究文献1 629篇，剩余325篇文献纳入分析；根据纳入与排除标准，进一步排除综述、基础研究和个案报道文献247篇，得到相关文献78篇；查阅全文后，排除续贯疗法及自身前后对照研究文献61篇，最终纳入17篇RCT文献[8-24]，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本信息

17篇文献[8-24]涉及1 609例患者，其中观察组患者834例，对照组患者775例；年龄27～79岁。纳入文献中患者的基本特征见表1；纳入文献的干预措施、结局指标及不良反应发生情况见表2。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

17篇文献中，6篇[9-10，13，16-17，19]采用随机数字表法分组，6篇[14-15，18，20，22，24]采用随机方式分组，3篇[8，12，23]按照治疗方式随机分组，1篇[11]按照入院日期的单双号分组，1篇[21]按照病例对照的原则分组；所有文献均未提及是否采用分配化隐藏与盲法；结局数据的完整性、选择性报告及其他偏倚结果见图2。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

表1 纳入文献中患者的基本特征Tab 1 Basic characteristics of patients in the included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 近期疗效：17篇文献[8-24]均报告了近期疗效，观察组患者834例，对照组患者775例。异质性检验结果显示，P=0.37，I2=7%，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.91，95%CI=2.32～3.63，P<0.000 01)，见图3。疾病控制率的异质性检验结果显示，P=0.98，I2=0%，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.19，95%CI=2.95～5.96，P<0.000 01)，见图3。PD、SD、PR和CR的亚组分析结果显示，对照组PD、SD病例数多于观察组，观察组PR、CR病例数多于对照组，见图4。

表2 纳入文献的干预措施、结局指标及不良反应发生情况Tab 2 Intervention measures, outcome indicators and adverse drug reactions in included literature

图2 纳入文献的方法学质量评价Fig 2 Methodological quality evaluation of included literature

2.4.2 远期疗效：4篇文献[10，12，18，22]报告了1年生存率，7篇文献[10，12-13，16，20，22-23]报告了3年生存率，5篇文献[12，16，20-21，23]报告了5年生存率。异质性检验结果显示，1年生存率(P=0.93，I2=0%)、3年生存率(P=0.98，I2=0%)和5年生存率(P=0.79，I2=0%)各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的1年生存率(OR=3.38，95%CI=1.29～8.86，P=0.01)、3年生存率(OR=3.13，95%CI=2.26～4.34，P<0.000 01)和5年生存率(OR=2.55，95%CI=1.78～3.65，P<0.000 01)均明显高于对照组，差异均有统计学意义，见图5。此外，7篇文献[10，13，16，18，20-21，23]报告了局部复发和远处转移情况。异质性检验结果显示，局部复发(P=0.48，I2=0%)、远处转移(P=0.70，I2=0%)各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者局部复发发生率(OR=0.36，95%CI=0.25～0.54，P<0.000 01)、远处转移发生率(OR=0.32，95%CI=0.20～0.50，P<0.000 01)均明显低于对照组，差异均有统计学意义，见图6。

图3 两组患者临床总有效率和临床控制率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta analysis forest plot of comparison of clinical total effective rate and clinical control rate between two groups

2.4.3 不良反应：宫颈癌放化疗中，胃肠道反应和骨髓抑制现象时有发生。胃肠道反应分级的亚组分析见图7，骨髓抑制分级的亚组分析见图8；部分文献未采用分级方式评估不良反应，其Meta分析见图9。结果显示，两组患者胃肠道反应、骨髓抑制、放射性结肠炎和放射性膀胱炎等不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，提示与单纯放疗相比，紫杉醇联合卡化疗同步单纯放疗治疗宫颈癌无更显著的不良反应。

2.4.4 宫颈癌肿瘤标志物(SCCAg、CYFRA21-1)：3篇文献[12，14，17]报告了宫颈癌肿瘤标志物SCCAg、CYFRA21-1水平。异质性检验结果显示，SCCAg水平(P<0.000 01，I2=98%)、CYFRA21-1水平(P<0.000 01，I2=97%)各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者SCCAg水平(OR=-0.91，95%CI=-1.63～-0.19，P=0.01)、CYFRA21-1水平(OR=-1.06，95%CI=-1.97～-0.16，P=0.02)明显低于对照组，差异有统计学意义，见表3。

表3 两组患者宫颈癌的检测标志物SCCAg和CYFRA21-1水平比较的Meta分析Tab 3 Meta analysis of comparison of SCCAg and CYFRA21-1 levels between two groups

2.4.5 其他指标：部分文献报告了泌尿系统反应、肝肾损伤、血小板减少症、脱发及放射性肺炎等不良反应发生情况，结果显示，两组患者上述不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。此外，2篇文献[10，13]报告了患者生活质量(包括认知功能、社会功能、情绪功能、自觉功能和躯体功能)、免疫功能指标(包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)水平，Meta分析结果见表4。

表4 两组患者生活质量和免疫功能比较的Meta分析Tab 4 Meta analysis of comparison of quality of life and immune function between two groups

2.4.6 发表偏倚评估：针对临床总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，散点分布于95%CI内的顶部和中部，左右两侧不对称，表明纳入研究存在一定的发表偏倚趋势，见图10。

图4 两组PD、SD、PR和CR病例数比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta analysis forest plot of comparison of number of PD, SD, PR and CR between two groups

图5 两组患者生存率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta analysis forest plot of comparison of survival rate between two groups

图6 两组患者局部复发和远处转移发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta analysis forest plot of comparison of incidence of local recurrence and distant metastasis between two groups

图7 两组患者各级胃肠道反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta analysis forest plot of comparison of incidence of gastrointestinal reactions at different levels between two groups

图8 两组患者各级骨髓抑制发生率比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta analysis forest plot of comparison of incidence of myelosuppression at different levels between two groups

3 讨论

根据美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)《2019 NCCN宫颈癌临床实践指南(第1版)》，宫颈癌的主要治疗方式包括手术治疗和全身治疗(化疗)等[2]；一线联合化疗中，顺铂联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇方案因毒性较低而更易于管理。鉴于部分患者对顺铂不耐受，推荐使用紫杉醇联合卡铂治疗宫颈癌，紫杉醇联合卡铂用于转移或复发性宫颈癌(证据等级2 A)的总生存期与紫杉醇联合顺铂相当，且具有更好的耐受性，更便于毒性反应的管理[4]。宫颈癌根治术后同步放化疗能够显著提高患者的无瘤生存率，降低盆腔复发率和远处转移率。

紫杉醇为提取自红豆杉枝叶和干燥根的中药提取物，具有活血通络、利水消肿和解毒散积等功效，适用于毒邪内蕴所致多种疾病，已被广泛应用于各种肿瘤的治疗[25]。在宫颈癌的治疗中，紫杉醇可加速微管积累，抑制肿瘤细胞增殖，阻断肿瘤细胞的正常有丝分裂，从而引起肿瘤细胞功能障碍，诱发其死亡，保护病灶周围正常细胞和组织，发挥广谱且高效的抗肿瘤作用[26]。卡铂属于第2代铂类细胞毒化合物，与顺铂有相似的生化物征，但其引起的耳毒性、肾毒性及神经毒性尤其是胃肠道反应显著低于顺铂，且有效率和生存率与顺铂相当[27]。卡铂可通过与DNA产生链间和链内交联，阻止其螺旋解链，引起DNA损伤，导致DNA的复制和转录受损而杀伤肿瘤细胞[5]。已有研究结果表明，紫杉醇联合卡铂同步放疗治疗宫颈癌，可提高近期疗效和远期疗效，延长患者生存时间，具有一定的临床实践价值[23]。本研究采用系统评价方法，评估了紫杉醇联合卡铂化疗同步单纯放疗(观察组)与单纯放疗(对照组)治疗宫颈癌的近期疗效、远期疗效和安全性，对临床治疗宫颈癌具有指导意义。

图10 临床总有效率的倒漏斗图Fig 10 Inverted funnel plot of clinical total effective rate

本研究结果显示，观察组患者的近期疗效(包括CR和PR)、远期疗效(包括1年生存率、3年生存率和5年生存率)均明显高于对照组，而SD率、PD率、局部复发发生率和远处转移发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。此外，纳入的研究主要对胃肠道反应、骨髓抑制、放射性结肠炎和放射性膀胱炎等不良反应进行了评估，结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；部分文献还对泌尿系统反应、肝损伤、肾损伤、血小板减少症、脱发及放射性肺炎等不良反应发生情况进行了比较，结果显示，两组患者上述不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。提示紫杉醇联合卡铂化疗同步单纯放疗治疗宫颈癌的安全性较好，但临床应关注其可能导致的潜在不良反应。

本研究严格按照纳入与排除标准筛选文献，并参照Cochrane协作网制定的“偏倚风险评估”对纳入研究进行方法学质量评价，通过绘制倒漏斗图评估纳入文献的发表偏倚。但本研究仍存在一定的局限性，主要包括：(1)纳入研究的样本量较少，难以准确评估紫杉醇联合卡铂化疗同步单纯放疗治疗宫颈癌的有效性与安全性，Meta分析结果可能存在不足评估或者过度评估；(2)由于不同的临床特征和病理分型，纳入研究的患者可能存在基线信息不齐的问题；(3)纳入研究均未提及是否进行分配化隐藏或者对研究者和患者设置盲法等，文献方法学质量较低；(4)最终纳入的文献均为中文文献；(5)以临床总有效率绘制出的倒漏斗图左右两侧不对称，提示存在一定的发表偏倚趋势。因此，建议临床在开展相关研究时多参考高质量的临床试验，包括采用随机对照的方法、实施分配化隐藏、对受试者和研究者采用盲法以及数据报道完整等。研究中若出现失访或退出，应对病例进行详细报道与分析。疗程结束后，对患者的不良反应发生情况进行定期随访，以提高循证医学研究的质量，为临床推广和应用紫杉醇联合卡铂化疗同步单纯放疗治疗宫颈癌提供支撑依据。