热毒宁注射液与利巴韦林注射液治疗儿童手足口病疗效比较的系统评价

李曼菁，王丽霞

(中国中医科学院广安门医院药剂科，北京 100053)

手足口病是一种病毒感染所致的自限性疾病，临床上呈高发趋势，其发病有着在手部、足部和口腔发生水疱并伴随发热的情况，个别患儿可引起心肌炎、肺炎和无菌性脑膜炎等并发症[1-2]。该病多发于1～4岁儿童，每年的5—7月为高发期[3]。病情严重患儿的死亡率极高[4]。利巴韦林为广谱抗病毒药，可以抑制核酸合成从而起到抗病毒的作用，在临床上常用于治疗儿童手足口病，疗效颇高，但有心肌损害、胸痛、食欲减退及腹泻等不良反应[5]。热毒宁注射液为中药制剂，主要成分为金银花、青蒿及栀子等中药的提取物，可清热解毒、疏风解表[6]。有临床研究结果表明，热毒宁注射液具有良好的抗病毒作用，多用于治疗儿童手足口病[7]。本研究纳入了较高质量的热毒宁注射液与利巴韦林注射液治疗儿童手足口病的临床对照研究，进行荟萃分析(Meta分析)，系统评价其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；无论是否使用盲法；语种不限。

1.1.2 研究对象：符合《手足口病诊疗指南(2010年版)》[8]和《实用儿科学》[9]中手足口病诊断标准；年龄<10岁。

1.1.3 干预措施：对照组患儿采用利巴韦林注射液治疗；观察组患儿采用热毒宁注射液治疗。

1.1.4 结局指标：总有效率、退热时间、疱疹消退时间、咽部红肿消退时间、病程及不良反应发生率。

1.1.5 排除标准：观察组采用热毒宁注射液联合其他抗病毒药治疗的研究；对照组采用非利巴韦林注射液治疗的研究；Cochrane偏倚风险评估中存在高风险项的研究；非RCT。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)及中文科技期刊全文数据库(VIP)等数据库，搜集热毒宁注射液与利巴韦林注射液治疗儿童手足口病的RCT文献，检索时限为建库至2019年2月25日。检索词包括“热毒宁”“手足口”“Reduning”“Re-du-ning”“R-D-N”“hand-foot-mouth disease”“hand foot mouth disease”及“HFMD”等。不限制发表语种、发表年代。

1.3 资料提取与方法学质量评价

依据预先制订的文献纳入与排除标准对检索的文献信息进行筛选，提取的内容主要包括第一作者、发表年份、样本量、观察组与对照组的治疗措施、疗程、结局指标及是否有失访、退出等。剔除重复和明显不合格的文献，对剩余文献进行全文阅读复筛。再将所有数据资料输入系统评价管理软件RevMan 5.3，采用Cochrane中的“偏倚风险评估”工具进行方法学质量评价，主要包括7项：(1)随机序列生成(选择偏倚)；(2)分配隐藏(选择偏倚)；(3)所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)；(4)结果评估的盲法(观察偏倚)；(5)不完整的结果数据(失访偏倚)；(6)选择性报告(报告偏倚)；(7)其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量，采用比值比(OR)和95%置信区间(CI)为疗效统计量；对于连续变量，采用均数差(MD)和95%CI作为疗效统计量。异质性检验采用Homogeneity test(Q检验)和I2检验，Q检验中，P>0.1表示无异质性，P<0.1表示有异质性；I2检验中，I2≥0%表示无异质性，I2≥25%表示有轻度异质性，I2≥50%表示有中度异质性，I2≥75%表示有重度异质性。在选择效应模型时，固定效应模型只能在P>0.1且I2<50%时可以使用，随机效应模型在异质性较大时使用(I2>50%)。检验结果在森林图中列出。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图分析，以Meta分析结果中的观察组与对照组总有效率比较的OR为横坐标，以log(OR)为纵坐标，绘制倒漏斗图，分析所收集的临床研究资料分布形态，判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索出相关文献230篇；将检索出的文献导入Endnote X7文献管理软件查找重复文献，剔除重复文献；阅读文题、摘要及进一步阅读全文后，对照纳入与排除标准，最终纳入文献27篇[10-36]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的27篇文献[10-36]均为RCT，干预措施为热毒宁注射液对比利巴韦林注射液；最大样本量为文献[29]的485例，最小样本量为文献[24]的27例；患儿年龄均<10岁。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

27篇文献中，4篇[10，13，23，36]提及随机分配方法，其中2篇[13，26]为随机数字表法，1篇[10]为抽签法，1篇[23]为双盲随机法；所有文献均未实施盲法，所有研究结果数据完整；14篇文献[10,12-13,17-19,22-23,25-26,28-29,33,35]所预先申明的结局都已报告，其余无充足信息判定是否为选择性报告研究结果；已排除发现数据前后不一致、数据与其他文献数据相似度过高问题的文献，最终纳入的27篇文献未发现其他偏倚来源。根据Cochrane手册“随机对照试验偏倚风险的评估工具(Version 5.1.0)”对纳入文献进行方法学质量评价，结果显示，文献质量较高，见图2—3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

注：①总有效率；②咽部红肿消退时间；③疱疹消退时间；④体温恢复正常时间；⑤病程；⑥炎症水平；⑦不良反应；⑧口腔溃疡愈合；⑨水疱结痂；⑩口腔疼痛或流涎消失；使用布洛芬次数；神经系统恢复时间

Note：①total effective rate; ②disappearance time of pharyngeal swelling; ③disappearance time of herpes; ④recovery time of temperature; ⑤course of disease； ⑥inflammation level; ⑦adverse drug reactions; ⑧healing of oral ulcer; ⑨blisters crusting; ⑩disappearance time of oral pain or drooling;times of ibuprofen use；recovery time of nervous system.

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：26篇文献[10-35]报告了总有效率。经异质性检验，P=0.58，I2=0%，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=7.12，95%CI=5.41～9.38，P<0.000 01)，见图4。倒漏斗图显示，大部分研究的点均落于漏斗内侧，及1篇落于漏斗外侧，表示研究间基本无异质性，且各研究较为均匀地分布在中轴的两侧，说明不存在明显发表偏倚，见图5。

2.4.2 体温恢复时间：20篇文献[10-13，15-16，18-24，26，28，30-31，33-34，36]报告了体温恢复时间。经异质性检验，I2=100%，各研究间有重度异质性，可能与患儿年龄阶段不同、身体情况差异较大有关，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿体温恢复时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.34，95%CI=-2.24～-0.44，P=0.003)，见图6。

2.4.3 疱疹消退时间：17篇文献[10-13，15-16，18-23，26，28，30-31，36]报告了疱疹消退时间。经异质性检验，I2=90%，各研究间有重度异质性，可能与患儿年龄阶段不同、身体情况差异较大有关，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的疱疹消退时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.62，95%CI=-1.89～-1.34，P<0.000 01)，见图7。

图3 纳入研究的风险偏倚总结图Fig 3 Summary of risk bias of included literature

图4 两组患儿总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图5 总有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of total efficiency

2.4.4 咽部红肿消退时间：7篇文献[10，12，16，18，22-23，26]报告了咽部红肿消退时间。经异质性检验，I2=26%，各研究间有轻度异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿咽部红肿消退时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.32，95%CI=-2.46～-2.18，P<0.000 01)，见图8。

2.4.5 病程：11篇文献[10-12，14，16，18，20，22，26，30，33]报告了病程。经异质性检验，I2=98%，各研究间有重度异质性，可能与患儿年龄阶段不同、身体情况差异较大有关，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的病程明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.75，95%CI=-2.57～-0.92，P<0.000 01)，见图9。

图6 两组患儿体温恢复时间比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta analysis forest plot of comparison of recovery time of temperature between two groups

图7 两组患儿疱疹消退时间比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta analysis forest plot of comparison of disappearance time of herpes between two groups

图8 两组患儿咽部红肿消退时间比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta analysis forest plot of comparison of disappearance time of pharyngeal swelling between two groups

图9 两组患儿病程比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta analysis forest plot of comparison of course of disease between two groups

图10 两组患儿不良反应发生率比较的Meta森林图Fig 10 Meta analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.6 不良反应：6篇文献[10，12-13，24-26]报告了不良反应发生情况，其中3篇[10，24，26]报告无不良反应，3篇[12-13，25]报告了不良反应发生情况及病例数。冯雪等[12]报告，观察组患儿出现皮肤瘙痒、恶心呕吐及腹泻各1例，对照组患儿出现皮肤瘙痒2例、荨麻疹3例、恶心呕吐2例和腹泻3例。龚研[13]报告，观察组患儿出现胃肠道反应、头晕各1例，对照组患儿出现胃肠道反应2例、头晕1例和氨基转移酶升高3例。陆新杰等[25]报告，观察组患儿出现皮疹、胃肠道症状各1例，未发现有肝损伤和白细胞计数降低等情况；对照组患儿出现胃肠道症状2例、肝损伤1例和白细胞计数降低3例，未发现有皮疹发生。将上述3篇文献的不良反应发生率进行Meta分析，结果显示，各研究间无异质性(I2=0%)，观察组患儿的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.27，95%CI=0.11～0.67，P=0.005)，见图10。

3 讨论

本研究对热毒宁注射液与利巴韦林注射液分别治疗儿童手足口病的疗效和安全性进行了系统评价。结果显示，与利巴韦林注射液比较，采用热毒宁注射液治疗的总有效率更高，患儿退热时间、疱疹消退时间、咽部红肿消退时间和病程更短，不良反应发生率更低，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。

本系统评价存在的局限性主要在于：纳入文献虽未发现有高风险情况，但整体质量有待提高，大多数研究未描述是否采用盲法，也未完全描述随机分组方法，且所有研究均在国内进行，故可能存在实施偏倚、测量偏倚和发表偏倚等情况。

综上所述，系统评价结果显示，相较于利巴韦林注射液，热毒宁注射液治疗儿童手足口病的疗效更高，治愈快，且安全性好，希望能为临床上治疗儿童手足口病提供参考。但本结论仍需大样本、更严谨的临床研究加以证实。