局部止血药物在产后出血中的应用

郭智勇，彭萍，郭新宇，王善林

(中国人民解放军南部战区总医院，广东 广州 510010)

产后出血是产科严重并发症之一，在世界范围内，每年可导致约60万人死亡，尤其易发生在一些经济较为落后的国家和地区，这一严重产科并发症的危险因素和治疗干预措施的重要性已经越来越受到关注[1-2]。目前我国剖宫产率仍较高，而剖宫产的平均出血量比自然分娩高3～5倍，剖宫产术是导致产后出血的主要原因之一[3-4]。局部止血药物的使用在妇科手术中愈发常见，从2000年到2019年，其使用率增加了约21%，且鉴于胎盘异常导致的剖宫术后大出血发生率不断增加，局部止血药物的应用在产科术后止血中起着越来越关键的作用[5]。发生产后出血后，目前采用的保守手术止血方法包括：出血部位缝扎、子宫压缩缝合术、子宫或盆腔动脉结扎或栓塞、宫内填塞等。而采用这些保守手术如盆腔动脉栓塞或者加压缝线的患者，可能会在术后37 d出现晚期产后出血[6]。在接受加压缝合的患者中，高达18.5%(5/27)的患者在宫腔镜检查中显示宫内粘连，且当保守方法失败时，只能采用子宫切除术用于挽救生命[7]。下面介绍一些局部止血药物，包括经典的蒙塞尔溶液、壳聚糖、胶原、明胶和凝血酶纤维蛋白原复合物等，可以直接应用于子宫内膜，有助于成功地保护子宫，降低术后并发症的发生，减少已知的不良后遗症。

1 产后局部止血的药物

1.1 蒙塞尔氏溶液

蒙塞尔氏溶液[Monsel's solution，Fe4(OH)2(SO4)5]也称之为次硫酸铁溶液，是一种棕色液体，由硫酸铁与硫酸和硝酸反应而成，因此仍然保持很强的酸性(pH接近1)。蒙塞尔氏溶液的止血作用是由于铁离子可以使纤维蛋白原、真皮胶原和横纹肌中的蛋白质变性和凝集，而低pH和亚硫酸盐基团会显著增加这种作用。目前，蒙塞尔氏溶液普遍被认为是治疗少量出血的理想止血剂，尤其是在宫颈或上皮上，且其所产生的凝血效果非常强[8]。但蒙塞尔氏溶液可能渗入组织并导致铁蛋白沉淀形成，使肌肉中肌膜变性，因此大多数专家认为蒙赛尔氏溶液在腹腔环境中应该谨慎使用[9]。且有研究表明，蒙塞尔氏溶液应用于宫颈活检部位会导致局部组织坏死，阻碍再上皮化，并在含铁溶液周围形成肉芽组织，这些组织可以在铁噬菌体中持续长达3个月[10]。同时在人类受试者中发现，与胶原基质产品相比，蒙塞尔氏溶液的伤口愈合速度较慢，美容效果较差。尽管有这些病理发现，但大多数临床医生都同意，使用蒙塞尔氏溶液的宫颈和阴道组织在使用后几周内通常看起来大体正常[11]。有研究显示，使用接种了院内细菌(包括梭状芽孢杆菌和铜绿假单胞菌)的蒙塞尔氏溶液5 d后，培养物中没有细菌生长[12]；相关流行病学文献和生化特性进一步表明，蒙塞尔氏溶液具有抑制细菌的生长作用，从而提高了其在产科使用的安全性。

1.2 壳聚糖

壳聚糖是一种天然生物高分子聚合物，又名脱乙酰甲壳质，对人体细胞有很强的亲和性和吸附性，其可以通过利用带负电荷的红细胞膜与其自身所带的正电荷之间的静电相互作用形成凝块，增强血小板和红细胞的黏附和聚集作用，具有很好的止血作用[13]。壳聚糖本身便具有无毒、可降解、抗菌等特点，常用作阴道给药的黏附性介质[14]。壳聚糖可制作成凝胶、粉末和一些复合材料等可直接用于外科手术中的创伤出血或者大出血等状况。Schmid等[12]临床研究表明，在分娩或剖宫产产后出血使用壳聚糖包覆纱布作为子宫填塞，可以有效抑制出血状况，与使用壳聚糖包覆纱布之前的手术相比，子宫切除率降低了75%，并且没有发现任何副作用。

1.3 氧化再生纤维素

氧化再生纤维素是从植物纤维素提取加工而成，早在1943年就作为血小板黏附和凝血酶释放的支架被引入外科使用，其与蒙塞尔氏溶液一样，pH值较低具有抗菌作用，能降低术后感染的发生，并可以导致局部血管收缩。目前临床上常用的氧化再生纤维素多是像棉片一样的纤丝速即纱，使用方便，贴附能力和止血效果较强。相关研究表明，患者腹腔镜下使用氧化再生纤维素纱布止血，可以显著降低复杂的妇科手术，如卵巢修补或切除手术的术后出血，是一种有效、便捷的止血方法[16]；在一项对41名剖宫产产后出血孕妇的调查研究中发现，在子宫下段使用2～3块氧化再生纤维纱布的妇女，其输血率、重症监护病房入院率和住院时间显著降低，后期随访中发现子宫切除率仅为5%[17]，表明手术中采用氧化再生纤维素应用于剖宫产产后出血，效果良好。

1.4 胶原

胶原是自然界和人体中最为丰富的蛋白质之一，目前已经确认了29种类型的胶原蛋白，其中Ⅰ型胶原使用最多。胶原蛋白也是伤口愈合早期产生的肉芽组织的成分之一，其可以吸引和聚集血小板，促进血栓形成，是一种很好的止血剂[18]。早在1953年就有胶原蛋白海绵止血商品用于临床，Qerimi等[19]在心脏搭桥手术中便发现，使用胶原蛋白止血时间更短，出血量更少。在腹腔镜手术中，也可以使用胶原蛋白辅助止血，获得成功，无中转开腹手术。Karagiannis等[20]在5例产科和3例妇科病例中使用Ⅰ型胶原取得了良好的止血效果，并且比氧化再生纤维素可以更有效地减少失血。但是胶原蛋白溶解速度太快，稳定性差和力学性能差等缺点，在临床上常与壳聚糖等材料合用。

1.5 明胶

明胶是一种天然的高聚物，是胶原的变性产物，具有较强的生物相容性。明胶海绵或粉末填料成本低，且具有较强的止血效果，其可以吸收大于其干重45倍的重量。因其表面粗糙且具有纤维多孔结构的特点，敷于出血部位，能促进血浆凝血因子的激活和血小板凝集，继而形成纤维蛋白凝块而形成血栓，堵塞血管，起到止血作用[21]。临床使用较多的为明胶海绵，主要起到机械压迫作用和吸水作用，因pH值呈中性没有抗菌作用，继发感染率较高，存在止血速度比较缓慢、容易破落等缺点[22]。现在多是将明胶进行改性并与其他材料进行组合得到性能更好的高分子生物止血材料。

壳聚糖明胶海绵不仅有良好的抑菌性能，也改变了明胶的力学性能，抗张强度和透气性更好，治疗出血更加安全有效。FloSeal是一种添加了凝血酶的流动明胶专利制剂。明胶颗粒膨胀，导致血流收缩，而凝血酶催化纤维蛋白聚合。研究发现，含有凝血酶的明胶比单独使用明胶海绵要好，可以使用FloSeal止血的情况包括剖宫产产后出血、子宫切开部位出血、分娩后子宫内膜出血、前置胎盘的胎盘植入部位出血、阴道撕裂伤出血、以及子宫切除术和腹腔镜子宫内膜切除术的辅助止血[23-25]。

1.6 微孔多糖止血颗粒

微孔多糖止血颗粒或粉是从植物淀粉中提取的淀粉颗粒，经过交叉乳化等工艺制备成表面均匀的球形颗粒或粉末。研究表明其同样具有很强的生物相容性，可以被机体吸收或者完全分解为葡萄糖，且无过敏反应，其主要通过分子筛和对血的渗透作用，促进凝血并形成凝胶，短时间内实现局部止血效果[26]。Arista微孔多糖止血粉是经无菌辐射马铃薯为原料生产的淀粉颗粒的专利制剂，在国内外临床应用研究中表明，其止血效果较好，价格昂贵，其效果也不如凝血酶和明胶复合物，在妇产科手术中使用较少[27]。

1.7 凝血酶

凝血酶是是参与机体凝血系统各个环节反应的多功能蛋白酶,Seegers等[28]于1939年首次从血清中成功地分离出凝血酶，并广泛应用于临床止血方面。凝血酶本身作为凝血因子Ⅱa，可直接作用于纤维蛋白原,使之转变为纤维蛋白,同时其也可激活或者增强相关的凝血因子聚集血小板促进上皮细胞增殖等药理作用，加速血液凝固和创面愈合时间。临床研究显示，在剖宫产术前和术后，分别静脉注射2U凝血酶，明显减少术中和术后产妇出血量，比单用缩宫素效果显著，目前是临床上的常规处理操作[29]。

1.8 凝血酶纤维蛋白原复合物

人纤维蛋白原和凝血酶两者联用可以显著增强凝血反应进程，人纤维蛋白原可增加纤维蛋白原浓度，在凝血酶作用下可迅速转变为不溶性纤维蛋白加速血液凝固，主要用于大型的外科手术、产后大出血或内脏出血。Jaraquemada等[30]将纤维蛋白胶与凝血酶结合使用，用于植入胎盘的子宫修复，这在50名患者中取得了成功。Tisseel是一种由人纤维蛋白原和凝血酶组成的专有喷雾密封剂，Tisseel目前已经成功地用于复杂产科撕裂伤、产科创伤产后出血和危及生命的妇科出血的止血手术中，可明显减少严重产科出血综合征的持续时间,降低并发症的危险，但值得注意的是，凝血酶与氧化纤维素基质联合使用会降低疗效[31-32]。

已有报道表明，抑肽酶成分可能会对病人产生过敏反应，当给药量高于推荐量时，可能会发生气体栓塞[33]。TachoSil是包被在胶原海绵上的人纤维蛋白原和凝血酶，是含有牛凝血酶的类似物TachoComb的精制产品，并且不含抑肽酶[34]。 Uglang等[35]报告了在15名剖宫产时发生围产期出血的妇女，使用TachoSil后，止血效果良好，且后续没有发生子宫内膜炎以及需要使用其他手术进行治疗。相关研究报道在剖宫产后再次手术时使用TachoSil可以有效控制子宫切开部位出血，腹腔镜下应用TachoSil成功地控制了腹腔镜或子宫切除术中的阴道出血。

2 小结

在成本上，蒙塞尔氏溶液性价比最高，其次是壳聚糖纱布，氧化再生纤维素、胶原、微孔多糖球等居中，而凝血酶衍生物材料价格则十分昂贵。其中蒙塞尔氏溶液、氧化再生纤维素和凝血酶等已被广泛用于局部宫颈和阴道出血，对后续怀孕也没有不良后果。在剖宫产后平均9.4个月的宫腔镜或经阴道超声检查时，大多数患者仅发现少量药物发生吸收，子宫内膜正常，未发现宫腔粘连，所有的病人都被发现已经愈合的剖腹产疤痕[36]。虽然局部止血药物在处理胎盘异常导致的产后出血、剖宫产和子宫切除术时的出血方面有较好的作用，但仍然要注意选取合适的药物，减少局部止血药对产妇安全和未来生育带来的任何意想不到的负面影响。