浆细胞性乳腺炎的研究进展

彭 涛，林志琴，韩翔宇，罗忠兵

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院2019级硕士研究生；3.赣南医学院2018级硕士研究生；4.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000）

浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）好发于中青年及未哺乳的女性，尤以伴有乳头凹陷的非哺乳期非怀孕期妇女多见，病变常好发于单侧乳房，病理上主要表现为乳腺导管阻塞、导管继发性扩张，以及肉芽组织增生等，就诊患者常有乳晕及中央区肿块，伴有乳头凹陷、乳头非周期性溢液等表现［1］。因该病的急性感染期脓肿破溃后的脓液组织中多伴有粉渣、颗粒样物质夹杂，故中医学上将其命名为“粉刺型乳痈”。治疗周期长、病情易反复，预后总体不佳是其主要特点。部分患者最后不得不行乳房切除治疗。在给患者及其家属身心健康造成巨大困扰的同时，也无形中加重了医疗资源的浪费。因此，探索可能的发病机制，健全并制定统一合理的诊治方案，已是当务之急。

1 发病机制

1.1 免疫学说崔振等［2］通过在balb/c雌性小鼠的乳腺上接种PCM 病变组织离心匀浆，成功建立了PCM 小鼠模型。他们将病变组织接种到带有免疫相关基因的小鼠身上，诱导免疫通路的激活，成功诱导建立了PCM 小鼠模型，从而证明了免疫机制可能在PCM 的发病进程中起到了一定作用。通过对比PCM 与肉芽肿性甲状腺炎等自身免疫性疾病的组织学及病理学形态改变，KESSLER 等［3］发现其与众多免疫性疾病的组织学改变类似，从而提出了器官特异性自身免疫病的假说。而FACCIN M 等［4］的研究也发现，用TNF-α 拮抗剂治疗合并有类风湿关节炎的PCM 患者，PCM 和类风湿关节炎的关节炎症都有所缓解，这说明TNF-α 在PCM 发生发展中发挥了一定的作用。其原因可能是，肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂通过抑制p65（Rela）DNA 结合因子转运到细胞核，导致NF-κB 因子调节减少，从而阻断PCM 的发展。LIU Y 等［5］通过对30 例PCM、10 例急性乳腺炎、10 例正常组织行免疫组织化学对比分析，发现PCM 组IL-6、P-STAT3水平明显高于急性乳腺炎组和正常组［PCM 标本中IL-6 和P-STAT3 阳性率分别为93.3%（28/30）和70%（21/30），且IL-6 与P-STAT3 之间存在有一定程度的正相关性（r=0.408，P=0.025）］，得出了IL-6、STAT3 两者与PCM 发病存在一定联系。在此基础上，LIU Y等［6］发现通过激活IL-6/JAK2/STAT3 信号通路，引起il-6/JAK2/STAT3信号活动显著升高和bcl-2高表达，可成功诱发小鼠乳腺PCM。同时，使用JAK 家族激酶抑制剂AG-490，抑制IL-6/JAK2/STAT3 信号级联的激活，可导致乳腺浆细胞数量减少，逆转了PCM 的发病。从而证实了IL-6/JAK2/STAT3 信号级联的激活免疫机制在浆细胞乳腺炎的发病过程中起到了促进作用。另外，WANG X 等［7］的研究也指出机体组织外泌体通过PI3K-Akt-mTOR 信号通路参与浆细胞性乳腺炎的发生发展，从而证实了PCM 的发病原因中有免疫机制的参与。总之，PCM 的具体发病病因不详，但目前的众多研究成果都表明PCM 的发病过程中有免疫机制的介导。

1.2 可能病因PCM 的发病原因不详，目前临床上多认为其为一种多病因疾病，有研究表明［8］PCM可能是一种阶段性疾病，其病变改变以乳腺导管扩张为基础。近来有学者［9］提出乳腺导管扩张的内在表现可分为乳管瘀滞期、乳管免疫炎症期、管腺体破坏期三阶段，并明确指出乳管瘀滞期是其起始且必经阶段，其中乳头缩窄或凹陷为主要病因。可能原因是解剖学异常（乳头缩窄）致乳管阻滞，引流不畅，继而引起乳腺导管扩张。对PCM 发病而言，乳管扩张既是发病的起始表现，也是发病基础。扩张乳管内的大量集聚物刺激管壁，引起管壁炎性细胞弥漫性浸润进而诱发纤维组织增生，使周围的腺体组织激发抗原反应最终导致浆细胞浸润和炎症反应。PASTA V 等［10］的研究中指出浆细胞性乳腺炎通常是单侧的，虽然偶尔也可以影响乳腺两侧或多余的乳房，但临床上依旧以在先天性乳头内陷的女性中多见，证明解剖学因素可能是PCM 的发病原因。此外，LU L［11］、盖晓冬等［12］的研究发现，细菌、尤其是厌氧菌在PCM 的发病过程中可能起到了一定的推动作用，同时MILLER MA等［13］的研究更是指出PCM 的厌氧菌感染率在急性发病期达到了17%，而慢性脓肿期更是高达85%，因此，细菌感染可能也是在PCM 的发病中起到了一定作用，此外环境因素也可能在PCM 的发病原因中占有重要的地位，根据BUNDRED 和FURLONG 等［14-15］的研究，PCM 与吸烟密切相关。其原因可能与香烟烟雾产生的燃烧产物和其他有毒代谢物（如尼古丁和可替宁）可能破坏导管，释放活性氧中间体和激活cyc 等酶，引起浆细胞堆积，进而导致乳腺导管扩张。通过对PCM患者标本切片进行分析，周飞等［16］发现在PCM 标本中含有大量L 型结核分枝杆菌，说明在一定程度上结核杆菌与PCM 的发病存在一定联系，也证实了病菌感染可能是PCM 的发病原因之一。有学者证实［17］维生素A 等营养物质与微量元素的缺乏也可能与PCM的发病相关。

2 临床表现

导管扩张症（mammary duct ectasia，MDE）、导管周围乳腺炎（periductal mastitis，PDM）被认为是PCM的发病的早期阶段，其中单侧或双侧乳头溢液通常是MDE 发病起始的主要特征，其乳头溢液性状一般不固定，不同阶段可能不同，初始溢液以无色透明、黄色以及血色浆液性多见，随病情进展，后期以导管扩张以及脓肿形成为主，因脓肿内因含有大量坏死的细胞及组织碎片，多表现为粉渣样，若治疗延误，反复不愈者可形成瘘管。PDM 期随着炎症的进展，局部患者晚期乳晕区或乳晕后方常可触及质地尚软的不规则肿块，非周期性疼痛可能是其主要鉴别特征，其有一定的自愈倾向，但往往短期内反复甚至加重病情。PCM 期随着病情的进一步进展与反复发作的炎症增生，最后大部分患者病灶以肿块为主要表现，其质地一般且与周围边界清晰，无明显粘连，肿块处伴有局部皮温异常，部分患者患侧乳晕可有浮动感，为乳腺脓肿的具体表现，乳腺组织大部分可受波及，此期外科干预可取得明显作用，治疗及时者常可逆转甚至终止病情进展，若病情控制不佳，后期脓肿可自发裂解破溃，导管内容物流出，最终致使瘘管或者窦道形成，此时病情较为严重且复杂，治疗常难以取得满意的疗效［18］。临床上也常依据病程长短，将PCM 发病阶段定义为急性期、亚急性期及慢性期。急性期少部分患者发病迅速，病情进展较快，可有肿、热、痛等表现，与一般的急性乳腺炎发作情况类似，需与急性乳腺炎相鉴别，但该病进展时一般无明显全身症状，且单独使用抗生素一般疗效不佳。慢性期临床表现不明显，病变组织与周围正常乳腺组织分界不清，可因触及质地较硬的肿块，并伴有非周期疼痛等表现就诊，另外少数患者可有腋窝淋巴结肿大等局部异常，实验室检查常难发现明显的特征，触诊虽可扪及一定的硬结，但常较为局限。亚急性期则介于急性期与慢性期之间［19-20］。

3 诊 断

由于明确的病因尚未治疗，直接的诊断方式还很缺乏，当前主要依靠影像学检查及病理学检查来确诊PCM，其中影像学检查具体包括彩超、钼靶、MRI 检查等，现就与PCM 诊断相关的信息作出介绍。

3.1 超声诊断超声检查作为一种无创的检查手段，在临床上被广泛运用于乳腺相关疾病的诊断。PCM 在超声中主要可分为如下几种类型：①单纯导管扩张型，此型在超声影像中可见局部腺体轻微混乱异常，一般不可见明显回声团块，病变组织一般多位于中央区，表现为乳管不同程度的扩张，乳管管腔内由于存在脂类物质及坏死残存的细胞碎屑集聚，多表现为低回声影像，常见于病程早期。②囊性型，影像上常有形态各异、大小不等、边界欠清、呈马蜂窝状分布的无回声区，是囊肿的表现。③肿块型，此型因导管壁扩张、导管内分泌物及周围新生的肉芽组织集聚而形成坚硬的肿块，多位于中央区深部，表现为不规则无包膜肿块，边界呈地图样分布不清，超声影像上多见斑片状低回声。④囊实混合型，该型在肿块的基础上，病情继续恶化，局部出现脂肪液化坏死所致的小脓肿及新生肉芽组织，超声上呈现为腺体内部混合不均匀回声。不规则无回声区，偏高回声区，增强或衰减声像并存是其影像特点，与周边正常乳腺组织界限不清，若该型病情进一步恶化，波及范围增大，进一步发展成脓肿型，可有红肿痛等临床表现，临床上与急性乳腺炎难以鉴别［21-23］。

3.2 钼靶与MRI钼靶摄片，是乳腺疾病诊断的一个重要手段，因PCM 分型的不同，不同阶段的钼靶表现不尽相同，在病程早期，X线摄片乳腺区常可见各型导管，形态高度透亮致密，符合导管扩张的主要表现。亚急性期鉴别较为复杂，除形态各异的透亮导管影外，部分患者X 线尚可表现局限浸润阴影，密度呈不均匀片状增高，多位于乳腺中央区后方。临床肿块期是PCM 的特征表现，病程一般较长，以慢性期为主，X 线上多可见大片状浸润性阴影，密度常均匀不等，边缘模糊不清，形态不规则，可有毛刺样表现，需与乳腺肿瘤相鉴别。最后，病灶区的血运异常，皮肤增厚，皮下脂肪间隙增宽，密度增高或消失，局部或伴有形态各异、大小不整的无规则光点，也是钼靶下PCM 的常见特征［24-26］。MRI，因患侧乳房皮肤水肿增厚之故，低信号或等高信号常是平扫T1WI 的特征，影像学上多可见斑片状、卷发条索状阴影或局部结节状、不均一囊状阴影，增强影像上T2WI 则主要显示高信号或等高信号，增强后影像学上可见病灶混杂，似卷毛状或蜂窝状，各型组织界定不清［27］。

3.3 病理诊断病理诊断被认为是PCM 诊断的金标准［28］，但不同阶段的PCM 病理表现不尽相同。导管扩张不均，同时周围伴有淋巴细胞等炎症细胞浸润被认为是PCM 发病早期的主要表现。炎症期主要以导管周围大量炎性细胞浸润，乳管壁继发纤维化与玻璃样变性为主要特征。其中于含有脂质沉积的扩张的导管内可见泡沫细胞，同时能够发现类上皮细胞、多核细胞，但没有干酪性坏死。大量浆细胞以及各型细胞浸润引发导管壁及其周围组织水肿，同时合并有内部大量坏死组织集聚，可使导管及其扩张，挤压间叶及小叶组织，最后形成囊实性肿块即临床所见的脓肿。病程进一步进展，脓肿破溃形成瘘管，病理学上除可见大量细胞碎片及坏死组织外，主要表现为新生肉芽肿形成，同时合并大量浆细胞为主的炎性细胞浸润［29］。

4 鉴别诊断

4.1 肉芽肿性乳腺炎肉芽肿性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM）在临床上主要以持续性疼痛、肿块、充血和炎症发生等为主要表现，具体发病原因未知，通常而言，IGM常以乳腺小叶为中心形成炎症，从而引起非干酪性坏死的增生性肉芽肿，通常无明显疼痛或仅有轻微刺痛，病变可以发生在乳腺的任何象限，但主要出现在乳晕后方，从那里向外延伸。临床上患者主要以触及乳房肿块为主诉就诊，一般肿块常较大，活动度不佳，常好发于单侧，质硬不整、边界不清且与周围组织有粘连是其主要特征，部分IGM 患者也可见乳头凹陷及腋窝淋巴结肿大等非特异性表现。如病情治疗延误，晚期可因乳肿破溃，继发窦道形成。IGM 病理上可见大量非坏死性肉芽肿，常以乳腺终末导管小叶为中心，并多半伴有大量炎症细胞如中性粒细胞浸润［30-31］。

4.2 急性乳腺炎急性乳腺炎发生时部分患者可有局部肿块、脓肿形成等表现，需要与PCM 慢性期多发的囊实性边界不清的囊实性结节相鉴别。哺乳期妇女，尤其初产妇是急性乳腺炎常见发作对象。急性发作时，乳腺及其周围组织多有急性化脓性感染表现，患侧乳房会出现红、肿、热、痛等表现，通常抗生素治疗敏感，而一般PCM 抗生素治疗效果不佳。

4.3 导管内乳头状瘤导管内乳头状瘤是一种发作于乳腺大导管内壁的良性肿瘤，病变可在各种年龄段发作，多见于围绝经期女性，病变常好发于乳腺导管的壶腹部，常以乳头溢液为因就诊，其溢液多是单侧单个导管的乳头溢液，部分患者偶可于乳晕区触及肿块，肿块常单发较小，质地柔软，推动、挤压肿块乳头处可有血性溢液溢出，经期溢液量会增加［32］。

4.4 乳腺结核乳房结核早期无明显特殊体征，至病程后期常有乳房局限性肿块表现，需要与PCM鉴别，目前认为，乳房结核是一种继发于肺结核等基础疾病而衍生的次发疾病，因该病常来源于肺结核，因此低热、盗汗、体重减轻、食欲不振等中毒症状常在患者身上有所体现，患者常有患侧腋窝淋巴结肿大表现，随病情进展，可形成肉芽组织增生，临床上称为结核性肉芽肿。病程后期，病灶侵袭乳管或者皮肤组织可形成溃疡或者乳管瘘，在临床上难以与PCM 相鉴别，需行病理确诊，其镜下常可见大量干酪性坏死伴异物肉芽肿形成，一般不伴有炎性细胞如浆细胞、中性粒细胞浸润，据此可与PCM 相鉴别，最后，全身抗结核治疗常可有明显疗效［33］。

4.5 乳腺癌乳腺癌发病原因不明，发作常有明显的年龄范围，中年及以上女性为主要受累群体，45～50 岁为该病的发病高峰期，80%的就诊群体以肿块为主要就诊原因。一般而言，乳腺癌起病缓慢，肿块呈现从小到大的发病趋势，其大多位于乳房外上象限，质地常较硬较韧，与周围组织相互交错，分界不清，活动度常较差。一般不会有PCM 类似的肿块增大到缩小反复渐变的演变过程。癌症晚期常会有与皮肤黏连的表现，出现橘皮样变，乳头内陷等，但与之对比，PCM 可能在早期就有此种表现。另外，乳腺癌作为一种恶性肿瘤，侵袭性是其主要表现，以淋巴结途径转移多见，因此临床常可见同侧腋窝淋巴结肿大变硬，而PCM 虽然也常有淋巴结肿大的表现，但其一般为炎症所致，会随着病情的转归而显示为淋巴结肿大变小或消失。此外，乳腺癌患者乳头溢液多以血性多见，而PCM 虽有溢液，但一般不会血性表现。但某些类型乳腺癌如炎性乳癌，局部皮肤可呈炎症样表现，发展迅速，开始可能较为局限，不久便扩展到乳房大部分皮肤，可有皮肤发红、水肿、皮温增厚等表现，与PCM急性期难以鉴别［34-36］。

5 治 疗

浆细胞乳腺炎的治疗应结合病程的进展，加以个体化治疗，其治疗理念主要是控制病情进展，减少复发，彻底治愈疾病。根据LAAS E 等［37］制定的非哺乳期、非妊娠期乳腺炎的乳腺炎治疗指南，浆细胞性乳腺炎或乳腺导管扩张症目前尚缺乏合理有效的治疗手段，主要以对症治疗为主，控制炎症、缓解症状，并根据病情施加外科手术干预。现就目前PCM的主要治疗方案进行总结。

MING J 等［38］的研究表明浆细胞性乳腺炎早期采用保守治疗，有助于遏制病情的进展。现今，PCM病程早期以药物控制保守治疗为主，已是临床共识。王颀等［39］通过研究，证实了细菌感染在PCM 的发病过程中起到了推动作用，并基于此推荐临床使用广谱抗生素与甲硝唑控制PCM 病程进展。此外，马俊旭等［40］研究发现，三苯氧胺在一定程度上可有效控制肿块溃破，可能原因是其可阻断雌激素对乳腺组织的刺激作用，减少渗出，从而对乳腺炎的炎性增生产生抑制作用，因此也被推荐为早期PCM 的诊治，另外根据康伟明等［41］研究，抗结核治疗也被证明能起到控制疾病进展的效果。中医方面，YE MN 等［42］的研究发现，九益散外用治疗浆细胞性乳腺炎可取得较为理想的疗效，黄君华［43］等发现采用金黄如意散外用，红金消结胶囊口服的方法治疗PCM 能取得比单纯中药或西药疗法更大的效用，证实了中西医结合治疗PCM 的可行性。另外有报道认为［44］，因激素具有抗炎和免疫抑制，降低毛细血管及细胞壁的通透性，减少炎症渗出，同时还能抑制组胺及其他炎症因子的形成与释放的作用，以激素为基础用药，必要时联合抗生素，能达到缓解急性炎症、缩小肿块的作用，从而可缩小手术切除范围，减少术后并发症的发生，可有效避免因局部病灶反复发作而切除乳房。

药物治疗是早期PCM 的主要治疗方式，但对中晚期的PCM，手术常被认为是唯一的治愈方式。以屡管为主要表现者，依据屡管的发病部位不同可采用不同的治疗方式，位置表浅的患者，可采用切开法，位置较深的患者，可采用挂线手术、扩创手术和脱线引流手术进行治疗［45］。以肿块为主要表现的患者，主要以病灶切除+局部整形手术为主，常能达到满意的疗效。对脓肿型PCM，现有理论认为控制感染乃是最先要务，待感染控制后才具备手术指征，此外对于该型患者，超声引导下穿刺抽液治疗［46］或者纤维导管镜联合超声引导下微创引流［47］都可取得较为满意的疗效，不但可达到区段切除的治疗目的，而且具有复发率低、疼痛轻、能最大程度保证乳房完整性等优势。最后，对于患侧乳房表面有破溃严重，且伴有严重感染的患者，单纯乳房切除可能是唯一治疗选择。总之，虽然目前PCM 的治疗方案繁多，但大多数尚未得到多中心大数据验证，存在一定偏颇，无法大规模的投入临床使用，因此还需要进一步探索切实可行的治疗方案。

6 结 论

本文主要是对PCM 的发病机制与诊治进行叙述，作为乳腺病种中一个存在已久但尤为棘手的临床问题，随着人们生活水平的提高，以及对疾病的诊治认知程度的深入，必将会增大治疗需求。因此，加大对PCM 的研究力度已是迫在眉睫，虽然本文总结了目前该病的一些诊治及鉴别要点，但临床中仍存在诸多问题尚未得到解决，例如：与PCM 发病相关的确切免疫作用机制，PCM 的病程中是否真实存在有细菌作用、PCM 治疗的统一认识等，总之，深入研究该病的发病机制与统一规范化治疗，完善一级预防，防治结合，减少患者的痛苦将是未来的研究方向。