复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展

彭小娟 刘鹏 崔杰

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）按细胞起源分为活化B细胞样、生发中心B细胞样及第三型DLBCL三类。其在临床表现、预后等多个方面异质性较大，是成人淋巴瘤的一种常见类型，占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%［1］，R-CHOP是DLBCL的一线治疗方案，该方案治疗后约有1/3患者复发、预后差［2，3］。其中只有 23%～29%对二线治疗有应答，中位总生存期（OS）仅为4个月，中位无进展生存期（PFS）仅为3个月［4，5］。如何有效控制疾病进展，延长患者生存期，改善预后已成为目前重要的研究方向。本文就复发/难治DLBCL的治疗进展进行综述。

1 复发/难治DLBCL及二线治疗方案

复发淋巴瘤指初次化疗完全缓解之后复发的淋巴瘤。难治淋巴瘤为：标准化疗4周期后肿瘤缩小小于50%或病情进展，经标准化疗完全缓解后半年内复发，完全缓解后2次及以上或造血干细胞移植后复发［6］。

现阶段复发/难治DLBCL的挽救化疗无标准方案，推荐有：利妥昔单抗+DHAP/ICE/GDP/GemOx/ESHAP/MINE、R-DA-EPOCH、R2 等。研究表明［7］，R-DHAP（利妥昔单抗+顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）和R-ICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案治疗复发/难治DLBCL疗效无明显差异。另有研究表明［8］，R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）治疗复发/难治DLBCL，其完全缓解率为34.0%，总有效率为43.0%。因此R-GemOx方案可作为rrDLBCL挽救化疗的一种选择。

2 造血干细胞移植

依据中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南（2019.V1），通过二线化疗治疗后，如果患者能达CR或PR，可进行自体造血干细胞移植。对于大剂量化疗联合ASCT的DLBCL患者，没有标准的预处理方案。BEAM（卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，马法兰）作为自体造血干细胞移植（auto-HSCT）前预处理方案，其毒副反应小，有较高的无进展生存期与总生存期［9-10］。auto-HSCT治疗淋巴瘤移植相关死亡率低，但部分患者在接受移植后出现复发，3年总生存期为30%［11］。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗淋巴瘤与auto-HSCT相比，移植相关死亡率较高，且患者总生存期无明显差异。因此，对于rrDLBCL患者，行allo-HSCT前，必须权衡利弊，严格筛选。

3 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

2017年美国FDA批准两款靶向CD19抗原的CAR-T 疗法（Kymriah、Yescarta），用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病和DLBCL。Yescarta是FDA批准的第一款针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法，用于治疗对其他疗法无应答或接受过至少2种方案后复发的特定类型的成人DLBCL。对于DLBCL，表达嵌合抗原受体的T细胞能够特异性识别DLBCL表面的抗原，并发挥细胞免疫作用，清除淋巴瘤细胞，达到抗肿瘤目的［12］。有研究纳入了22例复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，低剂量FC方案预处理后给予抗CD19的CAR-T细胞治疗，在rrDLBCL患者中ORR为68%，CR为47%，全部受试者12个月的PFS为63%［13］。研究发现［14］，通过观察C-反应蛋白浓度监测细胞因子风暴，采用细胞因子阻断剂使其得到缓解。总之，随着CAR-T治疗方案的不断优化，使更多复发/难治DLBCL患者获益。

4 新药物的应用

4.1 免疫调节药物 来那度胺不仅可直接杀伤肿瘤细胞，抑制血管新生，还能通过介导肿瘤微环境中NK细胞、T细胞等发挥免疫调节作用［15］。在一项Ⅲ期的随机对照研究中，研究组和对照组各51例，研究组给予单药来那度胺（25mg/天，d1～21，28 天一疗程），对照组给予其他方案（利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂或依托泊苷）。对照组如疾病进展可进入研究组。结果显示研究组的ORR为27.5%，PFS为13.6周，对照组的ORR为11.8%，PFS为7.9周。由此可见来那度胺组疗效更显著，无进展生存期更长［16］。

4.2 BTK抑制剂 伊布替尼是一种高效、高选择性的小分子的BTK抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖并靶向作用于BCR及趋化因子调控的细胞黏附和迁移［17］。一项伊布替尼治疗54例复发/难治DLBCL患者的试验表明，其在ABC型患者的客观缓解率为21%，而在GCB型患者的客观缓解率为18%，由此可见，伊布替尼治疗复发/难治DLBCL有效，且对ABC型疗效较好［18］。

4.3 去甲基化药物 地西他滨是一种核苷酸类似物，可通过抑制体内甲基化转移酶，引起DNA低甲基化及细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。一研究应用吉西他滨联合ESHAP或DHAP方案治疗10例复发/难治DLBCL患者，结果总有效率为62.5%，其中2例患者达完全缓解。因此，地西他滨联合化疗药物对复发/难治DLBCL具有一定的治疗作用［19］。

4.4 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米是26S蛋白酶体的可逆性抑制剂，是一种二肽基硼酸盐类似物。其通过抑制IκB-α降解而抑制NF-κB信号转导通路［20］。有研究对27例复发/难治DLBCL（其中GCB型15例，ABC型12例）予以硼替佐米联合DA-EPOCH方案（依托泊苷、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、泼尼松）治疗，结果为GCB型的ORR为13%，其中1例达到CR；ABC型ORR为83%；其中5例达到CR［21］。可见，硼替佐米联合DA-EPOCH方案治疗复发/难治DLBCL，其ABC比GCB型更获益，这可能与ABC型细胞内的NF-κB持续活化有关。

4.5 程序性死亡受体1 PD-1是一种重要的免疫抑制分子，是存在于T细胞的抑制性受体，其配体PDL-1及PDL-2表达于抗原呈递细胞，受体与配体结合后限制了T细胞的活化与增殖［22］。PD-1和PDL-1的单克隆抗体能阻断PD-1/PDL-1的信号通路，通过抑制PD-1与PDL-1的相互作用而诱导T细胞增殖。有研究对66例复发/难治DLBCL患者接受造血干细胞移植后使用PD-1抗体Pidilizumab治疗，结果为客观缓解率51%，造血干细胞移植后仍有残留病灶患者的CR率为34%。这表明PD-1抑制剂对于复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤具有一定治疗作用［23］。

5 小结

尽管DLBCL治疗方法多样，总体疗效较好，但复发/难治病例高达40%，这既是目前治疗的难点，也是影响生存期，增加病死率的主要原因。通过对复发/难治DLBCL发病机理和耐药分子机制的深入研究，化疗新药的不断探索，为此类患者提供更有效的治疗方案。