自主功能性甲状腺结节的临床诊疗进展

刘 雪辉 高志民

天津市第三中心医院核医学科 300170

发生于甲状腺腺体的自主功能性甲状腺结节（autonomously functioning thyroid nodule，AFTN）是一种能引起甲状腺毒症的少见疾病，其发病率为0.9%～9%，且女性多于男性，99%的AFTN 为良性，可单发也可多发，单发的AFTN 也被称为Plummer 病[1-2]。手术治疗、131I 治疗和射频消融治疗均可作为AFTN 的临床治疗方法且各有优劣[3]。约1%的AFTN 可表现为恶性，尤其发生在碘缺乏地区[4]。在罕见的情况下，患者可能同时患有AFTN 和Graves 病，被称为Marine-Lenhart 综合征[5]。在131I 治疗AFTN 后2～14 个月，少部分患者体内会检测到TSH 受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb），TRAb 表达水平的升高可诱发自身免疫性甲状腺功能亢进（简称甲亢），其发病率为0.05%～5%[6]。我们对AFTN 的临床诊疗进展和上述特殊的临床情况综述如下。

1 AFTN 的发病机制和临床诊断

1.1 AFTN 的发病机制

AFTN 表现为甲状腺结节部分功能增强且具有自主性，即不受垂体分泌的TSH 调节而独立产生和储存甲状腺激素，过多的甲状腺激素释放入血液中可引起高代谢症候群，20%的AFTN 发生在碘缺乏地区[7]。TSH 受体（thyrotropin receptor，TSHR）和刺激性G-蛋白编码基因的突变是AFTN 的主要发病机制。TSHR 编码基因的突变率可达60%，刺激性G-蛋白编码基因的突变率约为5%。部分病例的突变基因虽尚未明确，但仍可能与环磷酸腺苷系列的固有活性基因有关，如其他刺激性G-蛋白亚单位、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和蛋白激酶A的编码基因等。其他旁路在AFTN 的病理发生过程中也可能扮演一定角色，如血管生长因子[8]、一磷酸腺苷激酶信号旁路[9]和微小RNA 系列[10]。已有报道超过40 个TSHR 编码基因的突变参与到了AFTN 的发病过程中。

1.2 AFTN 的临床诊断

在AFTN 患者中，甲状腺功能（简称甲功）正常的患者可无任何临床症状；毒性结节前期的患者经游离甲功化验可发现其血清T3和T4水平正常，而TSH 水平低于正常，即亚临床甲亢，其临床表现不典型，但长期存在可导致心血管系统疾病（如心动过速、心房纤维颤动和室上性心动过速）及骨质疏松且可发展为临床甲亢[11]；毒性结节期的患者经游离甲功化验可发现其血清T3和（或）T4水平高于正常，而TSH 水平低于正常，即临床甲亢，其可表现为典型的甲亢高代谢症候群，部分老年患者的临床症状不典型，可表现为“淡漠型甲亢”。多数AFTN 患者不伴有突眼，甲状腺显像是评价甲状腺结节功能状态的唯一技术手段，AFTN 在显像上呈现“热结节”，由于绝大多数结节为良性，因此，不推荐应用细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology，FNAC）[12-13]。甲状腺的放射性核素显像中最常用99TcmO4和123I，99TcmO4仅反映甲状腺的摄取功能，其容易获得且价格便宜；123I 可同时反映甲状腺的摄取功能和有机化过程，但其需要回旋加速器且价格昂贵。2015 年美国甲状腺协会指南推荐应用123I 进行核素显像[12]，但欧洲核医学协会并不推荐[14]。美国甲状腺协会和欧洲甲状腺协会指南均推荐甲状腺结节患者仅在其TSH 水平低于正常的情况下进行显像，其原因在于AFTN并不常见且常伴有TSH 水平下降，因此，TSH 水平正 常 基 本 可 排 除 此 病[12,15]。但Moreno-Reyes 等[16]对上述推荐仍有异议，他们认为美国甲状腺协会和欧洲甲状腺协会的推荐仅来源于小规模的临床研究和专家意见，而缺乏大规模的前瞻性临床研究。TSH 水平正常的AFTN 的发病率至今仍不详，在既往或现在的碘缺乏地区，多达70%的AFTN 患者可表现为甲功正常，有研究者报道，每年约4%的甲功正常的AFTN 患者会发展为毒性结节前期或毒性结节期[17]。

2 AFTN 的治疗

2.1 AFTN 的手术治疗

AFTN 的传统治疗是行单侧腺叶切除术，单侧腺叶切除后对侧叶正常甲状腺组织的代偿可维持术后正常的甲功。并且，如果患者在行侧叶手术时损伤甲状旁腺，可避免永久性低钙血症的发生，但单侧喉返神经损伤造成声音嘶哑的发生率仍维持在0～2.1%[18-19]。由于手术费用较高且具有创伤性，因此，目前多数学者认为只有当结节过大以至于压迫周围组织、怀疑或确诊为恶性结节以及伴有其它结节且怀疑或确诊为恶性时，才需行手术治疗。

2.2 AFTN 的131I 治疗

131I 治疗是临床上应用最为广泛的AFTN 治疗方法，其临床有效率很高（75%～95%的患者的甲功可于治疗后3～12 个月恢复正常）且治疗花费较少[20]。当给予患者治疗剂量的131I 时，AFTN 摄取大量的131I，131I 发射的β 射线发挥治疗作用，被抑制的正常甲状腺组织不摄取或极少摄取131I，所以其接受的辐照剂量小，组织结构不被损害，随后即可恢复功能，从而降低了131I 治疗后甲状腺功能减退（简称甲减）的发生率。当甲状腺显像结果证实“热结节”外的甲状腺组织被完全抑制时，可直接进行治疗，如果“热结节”外的甲状腺组织未被完全抑制，应使用外源性甲状腺激素抑制其摄取131I，并建议在再次显像结果证实“热结节”外的甲状腺不显像后进行治疗。131I 剂量的确定方法包括标准剂量法和计算法。标准剂量法：结节长径＜3 cm 时，一次性给予555～1110 MBq（15～30 mCi）的131I；结节长径＞3 cm 时，给予740～1110 MBq（20～30 mCi）的131I。此外，还应参考结节大小、有效半衰期和131I 摄取率等情况对治疗剂量进行酌情增减。计算法：根据估算的结节重量、131I 摄取率或有效半衰期进行计算，使结节组织的吸收剂量达到200～300 Gy。由于结节的重量估算较为困难且存在较多干扰因素，所以目前多采用标准剂量法进行治疗。131I 治疗对于怀孕或哺乳期的女性患者是绝对禁忌症。另外，对于生育期的女性患者，131I 治疗前还应考虑到患者将来怀孕的时机，其怀孕至少需要推迟至治疗后半年且甲功恢复正常[21]。亚临床甲亢的AFTN 患者的131I 治疗成本与获益仍存在争议[22]。Rudzki 等[23]对经131I 治疗的49 例亚临床甲亢的AFTN 患者进行了回顾性分析，其中41 例（83.7%）患者有典型的甲亢症状（如心动过速、乏力和烦躁等），仅8 例（16.3%）患者无任何临床症状；131I 的治疗有效率达87.8%，30 例（61.2%）患者的甲功恢复正常，而13 例（22.5%）患者发生甲减。他们认为131I 治疗是亚临床甲亢的AFTN 患者的有效治疗方案，但治疗后甲状腺体积的缩小率仍有待进一步的研究，且患者的选择应更加谨慎。

2.3 AFTN 的射频消融治疗

超声引导下的射频消融治疗可作为有压迫症状或有美容需求的无功能良性甲状腺结节患者的一线治疗方案，该疗法具有很高的技术可行性和临床成功率[24-25]以及较低的重要并发症发生率（＜3.9%）[20]。2019 年，意大利甲状腺良性结节的微创治疗专家共识指出，射频消融治疗在AFTN 中的应用仍然存在争议[26]。研究结果表明，该疗法可使患者的结节缩小、症状缓解以及甲功恢复正常或改善[27-28]，但其疗效有很大的不确定性，并且与AFTN 的基线体积大小和甲状腺毒症的严重程度密切相关[29]。因此，射频消融治疗仅可作为结节较大或甲状腺毒症较重的AFTN 患者的替代治疗方案，在患者不愿意或不能够接受标准的治疗方案（如手术或131I 治疗）时可以选用[27,30-31]。对于预期大部分（≥80%体积）能够被消融掉的体积较小的结节，射频消融治疗作为其一线治疗方案的可行性正在逐步形成共识，尤其是对于年轻患者、亚临床甲亢患者或结节周围正常的甲状腺组织未被完全抑制的患者，射频消融治疗更具优势[28]。Cervelli 等[3]进行了接受射频消融治疗的22 例患者（共25 个结节）的回顾性研究，对照组为25 例单发结节的患者接受131I 治疗（剂量均为15 mCi），所有患者均随访1 年以上，研究终点指标为结节的体积缩小率和甲状腺激素的缓解水平。结果显示，射频消融组患者的结节缩小率为68.4%±28.9%，131I 治疗组患者的结节体积缩小率为76.4%±16.9%，2 组之间的差异无统计学意义（P=0.69），在甲功方面，131I 治疗组中有5 例患者发生甲减，射频消融组中所有患者的甲状腺激素水平均恢复正常，2 组中均有2 例患者发生亚临床甲减。甲功完全正常（不包括甲减和亚临床甲减）的患者比例在131I 治疗组中为18/25（72%），在射频消融组中为20/22（90.9%）。因此，他们认为2 种治疗方法虽具有相似的结节缩小率和治疗效果，但相比于131I 治疗，射频消融治疗导致甲减的发生率明显降低，且由于无辐射暴露，所以射频消融治疗更适合年轻患者，尤其是生育期的女性患者，但射频消融治疗的费用明显更高，约是131I 治疗的10 倍。131I治疗具有很高的性价比，因此，其更适合无严重心血管并发症的中老年患者。

3 AFTN 诊疗中的特殊临床情况

3.1 恶性AFTN

恶性AFTN 在临床上极为罕见，文献报道其发病率仅为1%[32]。其病理类型以乳头状癌为主，滤泡状癌更为罕见。一些研究者认为，结节的大小是评价AFTN 良恶性的独立危险因素，但他们的结论存在很大争议[33-34]。FNAC 是诊断甲状腺结节良恶性的有效手段，其诊断的准确率可达98%，假阴性率＜5%。但对于长径＞4 cm 的结节，由于囊性变和出血的存在，其诊断的灵敏度为65%～98%，假阴性率可达5%～30%，因此，对囊性结节进行FNAC 面临着很大挑战。恶性AFTN 多见于个例报道，缺乏大规模的临床研究，一旦确诊应行甲状腺全切手术，若为DTC，术后应辅以大剂量的131I 治疗和TSH 抑制治疗。Lima 等[35]报道了1 例49 岁的恶性AFTN 患者并进行了文献复习，该患者的结节位于左叶，大小为4.2 cm×3.2 cm，彩色多普勒超声结果呈囊性， FNAC 未检到肿瘤细胞，患者由于颈部压迫症状进行了左叶切除手术，术后病理检测结果为滤泡变异的甲状腺乳头状癌，随后进行甲状腺全切手术和131I 治疗，患者的预后良好。他们认为对于AFTN，术前尚无合理有效的方法排除其为恶性，但在临床工作中医师应加强认识，避免误诊误治。

3.2 Marine-Lenhart 综合征

患者若同时患有Graves 病和AFTN 则被称为Marine-Lenhart 综合征。典型Marine-Lenhart 综合征的诊断标准为：甲状腺显像结果提示甲状腺的体积增大且合并1 个或2 个无功能结节；结节呈TSH 依赖性，而结节周围的组织呈非TSH 依赖性；经内源性或外源性 TSH 刺激后，结节转变为功能性；病理类型为良性结节。因此，典型Marine-Lenhart 综合征的甲状腺显像“热结节”出现在 TSH 水平升高时。而非典型Marine-Lenhart 综合征指甲状腺结节呈非TSH 依赖性且功能具有自主性，即在TSH 水平低下时，结节也有功能，甲状腺显像结果提示“热结节”。2010 年，牛娜等[36]首次报道了国内的1 例典型Marine-Lenhart 综合征。2017 年，曾芳芳等[37]对2 例非典型Marine-Lenhart 综合征进行了报道。Neuman 等[5]报道了1 例Marine-Lenhart 综合征并对其的诊断和治疗进行了文献复习，他们认为131I 治疗和手术治疗均可作为该病的治疗方案。

3.3 131I 治疗AFTN 后诱发的Graves 甲亢

“前言”中提到，131I 治疗AFTN 后可诱发自身免疫性甲亢[6]。刘娜和刘雪辉[38]报道了1 例58 岁的女性患者，其经15 mCi 的131I 治疗右叶AFTN 后诱发了自身免疫反应，产生了大量的TRAb 并造成了甲亢，再次给予患者小剂量（3 mCi）的131I 治疗后发生了甲减，经左甲状腺素钠替代治疗后，患者的甲功恢复正常，达到了临床治愈的标准。

4 小结与展望

AFTN 是引起甲状腺毒症的病因之一，其发病机制与TSHR 编码基因的突变有关，但尚未被完全阐明。甲状腺核素显像结果显示“热结节”是其诊断的标准。传统的手术治疗、131I 治疗和射频消融治疗均可作为该病的治疗方法，治疗方案的选择应遵循个体化治疗原则。恶性AFTN 在临床上极为罕见，但医师在临床工作中应加强认识，避免误诊误治。此外，对于Graves 病和ATFN 共存的Marine-Lenhart 综合征，医师也要有充分的临床认识。131I治疗AFTN 后诱发的Graves 甲亢尽管罕见，但医师在治疗前应跟患者及其家属进行充分的沟通以避免不必要的纠纷。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明刘雪辉负责观点的提出、文献的查阅、综述的撰写；高志明负责综述的审阅与修订。