脂肪性肝炎肝组织纤维化相关的细胞外基质变化

汪艳

肝损伤过程中，纤维组织中的各种细胞外基质(ECM)成分的表达和变化可能传递了重要的病理生理学信息，这些内容对于研发新生物标志物及抗纤维化干预有参考价值[1]。

多种胶原蛋白亚型存在于肝组织ECM。 至今至少有28种胶原蛋白已被发现。这些胶原蛋白由46种具有不同遗传编码序列的胶原蛋白链组成，在结构、功能作用以及与其他ECM成分的作用关系和组织分布特点等方面都互不相同[2]。胶原蛋白在ECM并不是惰性的“支撑杆”。大多数胶原蛋白都仅含有一小部分刚性区域，其结构呈现为间断的三股螺旋，包含了大量非胶原区域，因此有明显的柔韧性，并且具有多种活性功能，如可以与细胞发生作用。

ECM可以分成基底膜基质(BM)和间隙基质(IM)两大类。BM主要由含量比例不等的IV型胶原和层连蛋白组成，是上皮细胞和内皮细胞的主要ECM。Ⅳ型胶原呈现为疏松通透的网状结构，营养和代谢物在血液和肝细胞之间可以双向流动。肝窦内皮细胞、胆上皮细胞、肝星状细胞，以及汇管区成纤维细胞都可以产生IV型胶原。IM有支撑作用，由不同类型成纤维细胞产生的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ型纤维胶原构成。IM还含有其他类型的重要胶原，如微丝样的Ⅵ型胶原，Ⅵ型胶原表达如果有变，可能意味着出现了危险信号；另外，还有多重与纤维化相关的三股螺旋中断的胶原结合在这些密实的纤维胶原上。纤维胶原与网状胶原非常不同，它们形成密实延展的防御网格，对于维持组织结构和完整性有重要作用。

ECM尤其是胶原蛋白会向所接触的细胞传递有关定位、迁移、活化以及代谢等的正确标识信号。这些信号经由专门的ECM受体如整合素等分子传递，干预信号传递会影响细胞的大体行为。有一部分信号来自Ⅳ和Ⅷ型胶原蛋白的加工产物。IV型胶原蛋白有6种α链，它们的非胶原域(NC)分别是血管生成抑制因子arresten(α1)、血管能抑素canstatin(α2)、肿瘤内皮抑素tumstatin(α3)、黑色素瘤抑制素tetrastatin(α4)，penstatin(α5)以及肿瘤血管抑制素hexastatin(α6)。VIII型胶原蛋白的信号NC是vastatin，这个信号对于内皮细胞有显著抗迁移作用，还可以直接激发由整合素介导的某些细胞反应。Endostatin是XVIII型胶原蛋白的片段，分布在血窦BM，似乎有抗纤维化作用。此外，Endotrophin是来自VI型胶原α3链的活性分子，与肿瘤进展、纤维化和代谢综合征有相关性。由此可见，胶原蛋白的类型、分布和周转对于肝脏纤维化的病理生理过程非常重要。

肝小叶存在与代谢功能相关的不同组织分区。肝组织损伤的起始区域不同，相继出现的纤维化分布区域也就不同。慢性病毒性肝炎肝纤维化早期分布在汇管区周围。酒精性和非酒精性脂肪性肝炎引起的纤维化通常始于中央静脉区，早期形成“鸡笼”样的细胞周和窦周纤维化。代谢性肝病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的早期轻微纤维化的特征是，在代谢压力区域(肝小叶3区)出现细胞周聚积的BM蛋白，以及肝星状细胞产生的III型或其他亚型纤维胶原。然而，具体到每种胶原在纤维化肝组织的分布位置还不完全清楚。

早期和晚期纤维化都会出现受不同细胞类型影响的BM组分重构[3]。受损肝细胞和炎性细胞产物可以激活肝星状细胞和肝窦内皮细胞，后者会产生胶原蛋白，引起BM重构。BM中形成丰富的纤维支架围绕着组织再生或者疤痕修复的发生区域。值得注意的是，在正常和纤维化肝组织BM中，含量低却有重要功能活性的XVIII型胶原蛋白主要来自肝细胞。XVIII型胶原蛋白是抗血管生成多肽分子endostatin的来源。活化的胆管细胞会产生IV胶原蛋白及其他BM成分，因此，IV胶原蛋白周转增加是NASH肝组织早期纤维化和可逆转纤维化的征象。纤维化初期还会出现窦内的正常网状纤维成分周转以及肝窦的毛细血管化。毛细血管化是各种原因慢性肝病都会发生的一个重要病理学事件，除了形成显微镜下可辨识的BM，还包括肝窦内皮细胞原来的栅栏结构消失变成了血管内皮结构。胶原累积增加将阻塞Disse间隙，致肝组织微循环紊乱，肝细胞和血液之间代谢物质交换率降低。继续进展最终致肝功能失常伴发门脉高压。在啮齿动物模型和患者中出现IV型胶原蛋白或层连蛋白片段的血清水平升高，也许与肝组织毛细血管化和IV型胶原蛋白周转产物生成增多有关。在早期肝纤维化，这种BM重构对于肝细胞修复能力和健康基质再生是必要的。然而到了严重肝纤维化阶段，可能意味着肝组织结构发生了严重错乱。

在胆管纤维化严重阶段和肝实质病变严重阶段，汇管周成纤维细胞和肝星状细胞发生活化，开始生成IM，其中包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、XIX型纤维胶原。弹性蛋白在肝组织中的累积也会增加。IM会显著累积并进展为桥状纤维化，这意味着疾病预后进一步恶化。桥状纤维会逐渐将肝小叶包裹，形成再生结节。再生结节由于供血不足会出现肝组织损伤。所以在NASH从F1进展到F4的过程中，不仅纤维化的量和分布，胶原蛋白的类型和位置都会发生变化。在起始阶段，BM成分(包括疏松网状IV型胶原和纤细的网状纤维网络)的生成变得活跃，通过生活方式或药物治疗有较大可能逆转这一变化。到了晚期出现桥状纤维化，紧实的I型和III型纤维胶原主要由汇管区成纤维细胞不断产生。了解不同类型胶原各自的表达和位置以及作用特点，对于识别它们的可逆转或进展性质非常重要，即使肝硬化已经出现[4]。肝实质分区可能含有不同的纤维化生成细胞，如成纤维细胞和肝星状细胞，生成不同ECM蛋白。这些蛋白有不同功能作用，对纤维化的可逆转性也有不同影响。

总之，胶原远不是被动的ECM“砖块”，而是纤维化肝组织复杂组成中的关键元素。更多研究需要对肝纤维化中特殊ECM成分和特殊胶原蛋白类型进行分析，尤其留意它们的时间关系、空间分布、细胞来源、活性作用、预后能力等内容[5]。这些内容也许可以为定制式、个体化的抗纤维化研发开辟新思路。