非酒精性脂肪性肝病新药临床试验的思考

翁宇航 杨永峰

在过去的10年中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物开发方兴未艾，多项II期和III期试验正在进行中[1]。然而近期发表的NASH随机对照试验显示，多项关键的II期或III期未达到或几乎未达到主要终点[2, 3]。

一、临床试验失败原因分析

2项纳入约1 700例NASH合并晚期纤维化患者的大规模III期临床试验比较了ASK-1抑制剂selonsertib与安慰剂的疗效，其中STELLAR-3试验纳入伴桥接纤维化(F3)患者，STELLAR-4试验纳入伴代偿性肝硬化(F4)者。遗憾的是，尽管selonsertib的耐受性良好，但两项试验均未达到主要终点(定义为组织学纤维化改善>1期且不伴NASH恶化)[4]。尽管selonsertib导致肝脏磷酸化p38表达呈剂量依赖性降低，提示其有药效学活性，但没有发现剂量依赖性活性，也未显著影响任何治疗终点。此外，selonsertib治疗在患者亚组中均为优于安慰剂，尽管其安全的和耐受性良好，但它缺乏临床疗效，导致这两项试验终止。数个因素可能导致这些大规模试验失败。虽然永远无法确定III期试验是否会成功，但通过成功的安慰剂对照IIb期试验设计，认真分析原数据，II其临床试验纳入和III其相似的人群等方法，可以最大限度提高成功率。由于STELLAR 3和4试验设计和实施缺乏这些资料，大大增加了无法达到预期目标的风险。STELLAR 3和4试验基于II期临床试验，缺少了安慰剂对照的IIb期临床试验[5]。在多中心的II期临床试验中，F2/F3的NASH患者以2:2:1:1:1的比例随机分配至selonsertib 6 mg单药或8 mg单药、selonsertib 6 mg或8 mg联合simtuzumab 125 mg或simtuzumab 125 mg单药组，疗程均为24周。

许多III期临床试验的风险应在早期得到充分考量，如已验证的最佳剂量和持续时间，易于测量、可重复的终点等。由于尚缺乏合适的临床前预测性模型以及考虑到NASH复杂的发病机制，多个机制靶点的联合治疗可能比单一治疗容易取得更大的成功[5]。在没有安慰剂对照的IIb期研究的情况下，STELEL 3和STALER 4是基于II期研究的，在这项多中心试验中，NASH中F2/F3患者被招募，并按2：2：1：1：1的比例随机分配，接受24周的治疗，单独使用6 mg或18 mg selonsertib，6 mg或18 mg的selonsertib与125 mg的simtuzumab，以及单独使用125 mg的simtuzumab。两个selonsertib组(30例，27例)纤维化改善≥1期的患者比例在数字上均高于simtuzumab组(20例)，但无统计学差异。这项研究中可能忽略了simtuzumab与selonsertib协同作用的可能性，尽管此前的105/106试验结果显示simtuzumab无效。II期试验中也很难分析selonsertib未达到统计差异是因为统计样本量不够，或药物剂量不足，还是由于真正缺乏疗效。此外，不应使用药物干预来取代安慰剂，尽管用作安慰的药物已经临床试验证明无效；去除STELEL 3试验中的F2患者是否对结果产生积极影响也难以评估；理论上提高剂量或联合其他药物有提高疗效的可能。

二、 临床试验的发现与启示

STELLAR-3和4的研究设计为困扰NASH治疗领域的关键问题提出部分解决方案，如肝纤维化的组织学解读，不依赖组织学改变的非侵入试验(NIT)和预后的直接相关性，尤其是证实了改良肝纤维化(ELF)指标不仅可预测基线肝硬化患者肝脏相关事件，还可预测由F3进展至肝硬化的风险，这一结果给在将来NASH临床试验中用无创评价替代组织学评价点燃了希望。迄今为止，无论以何种治疗终点来评价，组织学、肝静脉压力梯度(HVPG)、或预后，尚无药物被证实可证实可成功治疗NASH肝硬化，selonsertib在这一领域的失败不是第一个，也不会是最后一个。肝硬化(F4)尽管只是纤维化4分期中1期，其疾病谱复杂，在临床研究时有必要再做详细的亚分类。

虽然NASH相关的随机对照临床试验未达到治疗终点，这些数据对了解NASH自然史有一定帮助。尽管有观点认为临床试验中得到的数据不能真正反映自然史，其对照设计可用于分期影响疾病预后的因素。不同NASH肝硬化临床试验中的肝脏相关事件发生率不同，这可能和入组患者的MELD评分、HVPG、肝脏胶原含量等不同有关，也可能和不同试验对肝脏相关事件定义不同有关。STELLAR试验结果有助于通过ELF来识别失代偿高风险患者；令人意外的是，肝硬化组心脏不良事件发生率比桥接纤维化组高6倍，这种差别未得到解释，可能的原因是肝硬化组心肌肥厚等心脏结构异常的发生率较高。这些发现提示在将来的试验设计中要对患者更详细的分层和更精确的预后评估。

相关数据为心血管并发症风险提供了重要的见解，即使在调整了年龄和糖尿病后，代偿性肝硬化患者的主要心血管不良事件(MACE)发生率也几乎是桥接性纤维化患者的6倍，这种差异无法解释。尽管其可能反映了肝硬化患者中结构性异常(如心肌病)有着较高患病率。另外，在F3和F4纤维化患者中，观察到发生冠心病、脑血管病和高血压的风险相似[4]。考虑到这些试验中发生事件的患者数量较少(16例)以及缺乏对心血管危险因素的标准化管理，这些重要的数据需要验证，但还需要进一步的研究来评估具体的机制。这些研究将为今后进行更仔细的分层提供信息，从而为将来的试验设计提供更准确的结果预测。

有人可能会争辩说，从临床试验中得出的关于自然病史的陈述可能无法反映真实的自然病史，但是，这种受控环境能够发现可能影响结果的因素。众所周知，NASH试验中的安慰剂反应是确切的，并且在研究和终点之间差异很大。来自STELLAR和REGENERATE试验的数据表明，以纤维化分期改善≥1期且NASH不恶化为重点，安慰剂反应率约为10%至14%[10]。将来药物的相关疗效应该应该以此基准为参照。

三、展望

NASH治疗领域研究无论成败均肯定地推动了该领域的发展。我们应仔细分析未能达到疗效终点的III期临床试验，并将获得的知识用于制定进一步临床试验所需的最低标准。制药，学术界和监管机构三方也应齐心协力，确保研究设计远离可能导致失败的危险因素，至少也应该达到所谓的最低标准，以减少试验失败的可能性以及不必要的资源浪费。总之，STELLAR试验未达到预期结局， selonsertib在逆转NASH并F3 / F4期患者的纤维化无效。尽管如此，该临床试验对将来NASH治疗临床试验仍有重要借鉴。