新型冠状病毒肺炎流行期间慢性肝病的管理

邹采仑 贾继东

由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2) 感染所导致的新型冠状病毒肺炎(2019冠状病毒病，COVID-19)已经在全球流行[1]。截至2020年8月8日，SARS-CoV-2已经感染了全世界1 900多万人，造成70多万人死亡[2]。COVID-19患者多为成年人，可能存在慢性肝病(主要包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病)。虽然15%～54%的COVID-19患者转氨酶升高会自行恢复，但在病情严重的患者以及存在基础肝病的患者中，肝脏损伤可能更严重[3-5]。中华医学会肝病学分会、亚太肝病学会(APASL)、美国肝病学会(AASLD)及欧洲肝病学会(EASL)等均发布了有关指南或专家共识[6-10]，以期帮助临床医生在COVID-19流行期间管理慢性肝病和肝移植患者。因为目前还没有完整系统的数据，这些建议大多数基于专家共识。在中国，因疫情控制良好，慢性肝病的治疗基本上恢复正常。但因国际疫情形势不容乐观，仍需警惕随时会发生的第二轮疫情。本文对比了多个国际指南的建议，旨在介绍新冠肺炎期间慢性肝病的管理原则。

一、COVID-19流行期间慢性肝病患者门诊治疗的建议

国际上主要指南概述了适用于所有门诊管理的慢性肝病患者的治疗原则[7-11]。总体来说，都强调肝病患者减少去医院门诊的次数，并建议尽可能以电话或远程医疗作为替代方案。APASL和AASLD建议只有严重肝病的患者，如有黄疸、ALT>500 U/L或新发失代偿事件，才去门诊看病，并在面对面的问诊中使用个人防护用品[7,9]。AASLD还特别指出，有新冠肺炎症状或有新冠肺炎接触史的患者，不应在普通肝病门诊进行就诊，而应在发热门诊进行评估[9]。APASL建议在新冠肺炎大流行期间推迟肝癌的常规监测[7]。

二、COVID-19流行期间慢性肝病患者住院治疗的建议

AASLD和EASL都建议采取预防措施，将患新冠肺炎的住院患者与其他非感染患者进行区分管理，并最大限度地使用远程医疗，以减少患者与医护人员的接触[9-10]。EASL建议新冠肺炎合并晚期肝病的患者，应尽早住院治疗，特别是存在其他危险因素的情况下。新冠肺炎患者出现肝酶升高时，应评估是否存在病毒性肝炎及其并发症，包括肌炎、缺血和炎症风暴[10]。此外，应定期监测肝脏生化指标，尤其是接受瑞德西韦或托珠单抗等新型抗病毒药物治疗的患者。只有临床怀疑深静脉血栓形成或胆道梗阻的患者，才应进行诊断性影像学检查。APASL、EASL和AASLD均建议大多数患者应推迟肝活检，但需要诊断急性排斥反应或急性自身免疫性肝炎的情况属于例外[7-10]。随着新冠肺炎病例的减少，预计因肝硬化失代偿及其他肝脏相关并发症而需要住院治疗的患者将大幅度增加。医院可采取一些应对和预防措施，包括最大限度地提高病床数量、优化个人防护装备以及动员医护人员等。

三、对COVID-19流行期间常见肝病治疗的建议

对于乙型肝炎或丙型肝炎患者，APASL、AASLD和EASL都建议继续抗病毒治疗[7-10]。对于需要开始治疗的丙型肝炎患者，EASL建议采用无创肝纤维化评估来替代肝活检[10]。APASL和AASLD则建议推迟启动直接抗病毒药物(DAA)治疗，以减少患者去医院的次数[9]。

在COVID-19流行期间，酒精性肝病患者可能会因为无法获得诸如戒酒互助会等帮助而容易复发。AASLD建议为这些患者提供在线援助。非酒精性脂肪性肝病的患者通常患有糖尿病、高血压或肥胖症等合并症[10]，增加了患COVID-19后进展为重型及危重型的风险[12]，故对此人群应更为关注。正在服用免疫抑制剂的自身免疫性肝炎患者，一般应继续治疗，但重型及危重型的新冠肺炎、淋巴细胞减少及多重感染的患者，可能需要减少免疫抑制剂的剂量[7]。

总体而言，癌症患者感染新冠肺炎预后更差[13-14]。这可能也适用于肝细胞癌(HCC)患者，因为他们通常更年长、更虚弱，需要多次去医院就诊。所有指南都建议，应确保对HCC患者的持续治疗[6-10]。建议多学科肿瘤中心继续通过远程指导，并提供治疗建议。国际肝癌学会对不同阶段的HCC提出了具体的管理建议[15]。APASL建议，对于新诊断的肝癌患者，可以考虑将择期移植、切除手术或放疗推迟[7]。对于暂时没有条件进行根治性切除或消融的早期HCC患者，建议采用经动脉栓塞治疗，为将来的最终治疗做准备[7]。对于已经开始酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的晚期肝癌患者，应该继续治疗[7-10]。EASL建议，暂停免疫治疗以避免在医院输液时接触新冠肺炎患者[10]。

四、COVID-19流行期间肝病患者的内镜检查

所有胃肠道和内镜学会都建议推迟非紧急内镜检查[16-19]。只在危及生命的情况下, 如急性消化道出血，才进行紧急内镜治疗。对于食管胃静脉曲张的筛查，EASL建议采用无创手段如Baveno VI标准进行风险评估[10]。而AASLD则建议，对临床上有明显门脉高压或者肝硬化失代偿的患者，不经内镜检查即可给予β受体阻滞剂进行一级预防[9]。EASL建议，对肝移植后或原发性硬化性胆管炎患者，在进行经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)扩张术或支架置换术前，应慎重考虑风险及获益[10]。

五、COVID-19流行期间肝移植患者的管理

在COVID-19流行期间，决定是否行移植手术时，必须考虑到相关资源的节约，包括移植器官、重症监护病房床位、移植人员和血液制品。器官移植学会(TTS)建议，在COVID-19流行且资源匮乏时，应停止采用公民逝世后器官捐献进行肝移植[20]。而其他大多数学会主张，将移植手术限制在急性肝衰竭、高MELD评分(20分或以上)或超出但接近米兰标准的HCC患者中[8-9,20]。尽管AASLD建议停止几乎所有活体肝移植，但EASL、印度和中国的相关学会则建议，根据个体情况决定是否进行活体肝移植[6,10-11,21-22]。

鉴于来自器官供者的传播风险尚不清楚，大多数学会均建议避免使用SARS-CoV-2阳性的供者器官[7-10]。APASL建议，COVID-19感染期间的肝移植风险必须与延迟肝移植的风险以及医护人员面临感染的风险进行权衡[7]。虽然没有报道由器官供者传染的COVID-19的病例，但发现约有15%的肝移植病例SARS-CoV-2 核酸阳性[23]。因此，大多数指南建议，对所有供者进行SARS-CoV-2筛查。加拿大和日本器官移植学会给出了具体的建议，对供者进行风险分层或隔离，以尽量减少供者相关的SARS-CoV-2传播[24-25]。AASLD 则建议，对等待移植的SARS-CoV-2阳性患者，不进行手术[9]。因此，等待名单上排名靠前的患者应进行SARS-CoV-2筛查，并且在移植手术之前完成，临床医生需警惕筛查结果假阴性的可能。

移植术后患COVID-19的风险是否增加尚不清楚。目前，大部分学会建议，对移植后的患者，不宜给予常规剂量的免疫抑制治疗[9-10, 21-22]。如果患者的SARS-CoV-2检测呈阳性，应将类固醇激素的剂量减少到最低限度。对于移植后6个月或更长时间，并出现发热、淋巴细胞减少和/或肺炎恶化的患者，建议减少或停止硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，并考虑降低钙调磷酸酶抑制剂的剂量。而APASL建议，肝移植患者在无新冠肺炎感染的情况下，不应减少免疫抑制剂量。减少常规免疫抑制有发生同种异体移植排斥反应的风险。另一个需要注意的问题是，COVID-19患者接受各种药物治疗时所可能产生的药物相互作用。当钙调磷酸酶抑制剂和哺乳动物靶向雷帕霉素(mTOR)抑制剂与羟氯喹或阿奇霉素等药物一起使用时，应密切监测它们的血浓度。总体而言，虽然COVID-19对移植患者的直接影响尚不清楚，但预计它间接导致器官减少和等待名单病死率增加[26]。

总之，国际上各个肝病学会在COVID-19大流行期间的反应迅速。虽然医疗资源和疾病患病率有所不同，但各项国际指南的主要建议比较相似。其基本原则是控制感染、延缓就诊、风险分级和支持性管理。虽然我国目前疫情控制形势良好，但仍处于外防输入、内防反弹的特殊阶段。建议结合国际指南及我们自己的经验，提前做好慢性肝病患者管理方面的准备，以更好应对随时可能到来的下一波疫情。