肝硬化患者的止血平衡改变

张译之 陈煜

肝脏在机体的凝血机制中扮演重要角色。大部分促凝和抗凝因子由肝脏合成，同时肝脏还参与许多止血和纤溶组分的清除过程。在肝硬化背景下，人体的止血功能发生重大变化，原发性止血、凝血和纤溶功能都受影响。由于患者凝血时间延长，过去一直认为肝硬化患者处于 “出血前状态”。事实上，肝硬化的凝血机制复杂，患者往往同时存在促凝、抗凝过程交替。初级止血的多种因素导致肝硬化患者血小板减少、血管性血友病因子增加。凝血过程中，凝血因子活性降低，天然抗凝剂减少，循环微粒增加。在纤溶方面，组织型和尿激酶型纤溶酶原激活剂增加，纤溶酶原激活物抑制物-1、凝血酶激活纤溶抑制物和α2-抗纤溶酶水平降低。这些变化导致的最终结果难以预测。总体而言，止血是促凝因子和抗血栓因子之间制约平衡结果，涉及一期止血(血管性血友病因子和血小板功能)、凝血(纤维蛋白凝块形成)和纤溶。

一、一期止血功能的改变

血小板在一期止血中起重要作用。血小板在损伤血管的表面发生黏附和聚集，同时激活凝血系统，促进凝血酶的生成与纤维蛋白凝块的形成。肝硬化患者出血倾向主要表现为血小板( PLT)减少。高达78%的肝硬化患者出现血小板减少(<150×109/L)[1]。肝硬化相关性血小板减少与血小板生成减少和清除增加有关。其中血小板生成素(TPO)减少是血小板减少的主要原因。肝脏生产能力下降，血小板对TPO的调节受损，去唾液酸糖蛋白受体(AMR)功能下降和脾脏中血小板降解增加共同造成TPO水平下降。血小板减少的另一个原因是骨髓抑制。HBV、HCV、饮酒和药物(如硫唑嘌呤)都可能造成骨髓抑制。血小板清除增加是由于存在脾功能亢进和抗血小板抗体。脾功能亢进导致脾脏血小板破坏增加，TPO清除增强。血小板相关IgG(PAIgG)和血小板糖蛋白自身抗体在肝硬化时升高，提示自身免疫可能与肝硬化相关性血小板减少有关[2]。此外，作为血小板生成标志物的网状血小板(或称未成熟血小板)和糖盏蛋白在肝硬化时减少，平均血小板存活率降低，血小板更新率增加。

血小板减少造成的出血倾向由以下机制抗衡：血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)减少和血管性血友病因子抗原(VWF：Ag)增加、血管性血友病因子活性(VWF：AC)增加。ADAMTS13主要由肝星状细胞和内皮细胞产生，能裂解内皮细胞释放的具有止血功能的大分子VWF多聚体。因此，ADAMTS13具有抗血栓作用[3]。ADAMTS13减少使得vWF多聚体形成增加，进而刺激血小板聚集。内皮活化以及肝脏清除率降低使VWF增加，这些改变又在一定程度上帮助了肝病患者的血小板功能恢复。综合以上方面对血小板数量和功能影响的结果，肝硬化患者的一期止血功能得以维持平衡。

二、凝血

(一)凝血因子 除了因子Ⅷ，所有的凝血因子和天然抗凝剂都由肝细胞产生，因子Ⅷ由肝窦内皮细胞产生。因此肝硬化患者因子Ⅷ水平升高，其他凝血因子水平降低。但这些检测不能反映机体内凝血酶的总生成量，也与出血发生无关。

(二)纤维蛋白原 纤维蛋白原是一种急性期蛋白，由于炎症的存在，纤维蛋白原水平仅在晚期肝硬化中降低[4]。肝硬化患者纤维蛋白原的唾液酸(SA)含量增加，纤维蛋白单体聚合受损，导致凝血酶时间延长[5]。此外，由于Ca2+在带负电荷的SA上累积及纤维蛋白原的氧化修饰使得肝硬化中的血凝块通透性降低，凝块溶解变慢。以上这些纤维蛋白原的定性变化导致血栓对纤溶的抵抗，从而导致血栓前状态。

(三)促凝微粒 肝硬化患者的促凝微粒增加，特别是组织因子微粒(TF-MP)，它激活了凝血因子Ⅶ，随后又激活因子Ⅸ。肝硬化内皮细胞、淋巴细胞、红细胞、肝细胞和血小板来源的循环微粒增加，导致高凝状态[6]。

(四)磷脂、无细胞DNA(cell-free DNA, cfDNA)和中性粒细胞胞外陷阱(NETs)、白蛋白和胆红素等也可能在肝硬化凝血障碍中起作用 肝硬化患者的红细胞、白细胞和血小板表面出现更多的磷脂酰丝氨酸，磷脂酰丝氨酸能加速凝血。cfDNA激活凝血并损害纤溶。NETs增加凝血酶的生成。肝硬化患者中性粒细胞形成NETs的能力降低，由于肝脏清除率降低， NETs水平增加。白蛋白和胆红素在肝硬化中具有抗氧化和止血的作用。

(五)体内凝血激活 体内凝血激活消耗凝血因子可能在肝硬化凝血障碍中起一定作用。肝素治疗后凝血酶原时间、纤维蛋白原和血小板计数增加。凝血激活也可能与内毒素血症和肝硬化相关性血小板减少有关。其他生理性抗凝物质如抗凝血酶、蛋白S在肝硬化时降低，组织因子途径抑制物(TFPI)系统也处于低活性状态。

肝硬化患者体外表现为血栓前状态。由于病因、严重程度和个体因素的不同，个体间存在很大变异。此外，短期肝功能改变可能会不同程度地改变凝血参数。在临床水平上，肝硬化患者有更高的血栓栓塞风险[7]。门静脉中的凝血因子Ⅷ高于外周循环，而蛋白C/S低于外周循环。这使得门静脉循环中产生更高的血栓前状态。尽管肝硬化患者常规凝血检测时间延长，但大多数患者的血栓风险增加，因此不建议用血浆输注来纠正这些结果[8]。

三、纤溶

纤溶是一个复杂的过程，可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白的溶解两个阶段。纤溶酶原主要由肝脏产生，肝硬化时，由于肝脏合成减少及凝血激活造成消耗增多，纤溶酶原水平和活性降低[9]。纤溶酶原主要由组织型纤溶酶原激活剂(tPA)激活。tPA由内皮细胞产生，并在与纤维蛋白结合时激活纤溶酶。肝硬化时tPA水平和活性均升高。tPA被纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)结合而灭活。PAI-1由内皮细胞和血小板释放，并由细胞因子上调。肝硬化时PAI-1不变或增加，但在tPA[9]上调的缓冲下，其活性不变或降低。醛固酮拮抗剂是否对肝硬化中PAI-1水平有影响尚不明确。肝脏还产生其他纤溶抑制物如α2-抗纤溶酶和凝血酶活化的纤溶抑制子(TAFI)[9]。α2-抗纤溶酶在不同病因肝硬化中表现不同，在酒精性肝硬化中降低，但在PBC中不降低。肝硬化时TAFI水平也下降，但是否会导致纤溶亢进是存在争议的。大多数研究发现纤溶亢进似乎与纤维蛋白凝块的渗透性降低同时存在。

综上所述，肝硬化患者同时存在纤溶活性和抗纤溶活性改变。纤溶功能亢进是肝硬化患者出血的危险因素，而纤溶功能低下是门静脉血栓形成的危险因素[10]。总体而言，纤溶改变的方向更趋向于纤溶亢进[9]。目前实验室检测还不能完整评估个体纤溶状态，但临床医生应该想到，在肝硬化患者出血的情况下，纤溶功能亢进可能起作用，这时候可能需要抗纤溶药物干预。

肝硬化患者的止血功能发生明显改变，随着肝硬化程度的增加，其改变愈发加剧。由此产生的止血状态高度个体化，取决于肝硬化的病因、严重程度、脾功能亢进和药物干预情况。止血的改变和个体的平衡/失衡决定患者出血风险和血栓形成风险。门静脉系统的血栓前状态可能比全身循环中的更高。

肝硬化的病理生理变化复杂，止血的改变造成血栓形成或出血事件可导致严重的临床后果，引起高发病率和死亡率。因此，需要迫切评估个体出血/血栓风险的方法。目前认为肝硬化的出血并发症主要与门脉高压和静脉曲张破裂有关，这些患者同时存在很高的血栓风险，具体机制有待进一步研究。