尼达尼布对肺纤维化患者内皮素-1、血管紧张素的影响

张秀 杨三春

肺纤维化是由多种病因引起的肺部弥漫性炎性疾病，患者以呼吸困难、肺功能异常为主要临床表现[1]。肺间质纤维化的发生机制十分复杂，与细胞因子、炎症介质协同作用有关，内皮素-1、血管紧张素是两种重要的细胞因子[2]。肺纤维化的治疗方法较多，控制原发病非常必要。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体及成纤维细胞生[3，4]。本文以2016年2月～2018年2月医院呼吸内科收治随访的肺纤维化患者80例入组，分析尼达尼布对肺纤维化患者内皮素-1、血管紧张素的影响，评价尼达尼布的疗效及其起效机制。

资料及方法

1 一般资料 2016年2月～2018年2月，以四川省达州市中西医结合医院呼吸内科收治的肺纤维化患者入组。纳入标准：①参照特发性肺间质纤维化诊断标准诊断，2015年《特发性肺纤维化诊治循证指南》[5]；②年龄18～75岁；③知情同意。排除标准：①存在药物禁忌证；②急性间质性肺炎、晚期危重症、临终患者；③存在其他可能导致内皮素-1、血管紧张素变化的肺外疾病，如脑卒中、冠心病；④药物过敏史；⑤哺乳期、妊娠期女性；⑥认知障碍。退出标准：①误漏诊；②医师要求终止研究；③其他主客观原因导致的脱落退出。入选对象80例，按照入院顺序、抽签随机分组。对照组40例，其中男26例、女14例，年龄33～71岁，平均（58.4±8.4）岁。病程（5.6±1.6）年。病变部位：小叶中心型21例，全小叶型8例，混合型11例。吸烟11例。合并症：慢性阻塞性肺疾病6例，慢性支气管炎7例，糖尿病5例，高血压7例。观察组40例，其中男25例、女15例，年龄32～69岁，平均（57.2±8.6）岁。病程（5.5±1.4）年。病变部位：小叶中心型22例，全小叶型9例，混合型9例。吸烟12例。合并症：慢性阻塞性肺疾病7例，慢性支气管炎6例，糖尿病4例，高血压8例。两组对象年龄、性别、病程、病变部位、合并症的差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院伦理委员会批准。

2 方法 2018年2月开始实施治疗。对照组：采用常规基础治疗，包括化痰止咳、抗炎、抗感染等基础对症治疗，吸氧纠正低氧血症，病情稳定后肺功能康复训练，改善肺功能。观察组：在对照组常规治疗基础上，联合尼达尼布治疗（进口药品：乙磺酸尼达尼布软胶囊；国家食品药品监督管理总局注册证号：H20170354；产地：德国；生产厂商：Catalent Germany Eberbach GmbH），每次150 mg，每日2次，给药间隔约为12 h，根据耐受进行调整，最低100 mg，持续4周。

3 观察指标 对比两组对象治疗前、4周后的内皮素-1（放射免疫法）、血管紧张素（酶联免疫法）。对比两组的疗效、不良反应发生情况。

4 评价标准

4.1 临床疗效：①进步：症状明显改善，活动能力增强，咳、痰、喘症状基本消失，且高分辨CT上肺间质病变减轻，下降≥20%；②稳定：症状改善，活动能力有所提高，咳、痰、喘症状明显缓解，不影响生活，高分辨CT肺间质病变积分无明显改变，变动幅度-9%～9%；③无效：症状明显加重，特异性呼吸困难、咳嗽加重，HRCT病变积分上升10%，或出现蜂窝肺、肺动脉高压征象[5，6]。

4.2 CT积分：分别按照左肺、右肺上野、中野、下野积分总分。每个肺野：1分，网状改变；2分，磨玻璃状；3分，斑片状模糊影；4分，小片状模糊影（＜30%）；5分，囊状肺、蜂窝状。

5 统计学处理 应用SPSS20.0软件析，内皮素-1及血管紧张素水平服从正态分布，采用 ±s表示，观察组与对照组比较采用t检验、不同时间段比较采用配对t检验，临床疗效分级资料比较采用秩和检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 临床疗效 观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=3.82、P＜0.05）。见表1。

2 血清标志物水平对比 治疗后，观察组与对照组内皮素-1、血管紧张素均低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组对象治疗前内皮素-1、血管紧张素水平的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 观察组与对照组的临床疗效对比[n（%）]

3 胸片积分 治疗前，两组胸片积分无差异。治疗后,观察组与对照组胸片积分均低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 观察组与对照组治疗前后的内皮素、血管紧张素水平对比（ ±s）

表3 观察组与对照组的治疗前后胸片积分对比（ ±s）

4 不良反应 两组均未见不良反应。观察组出现2例恶心和呕吐、食欲减退，未见腹泻、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。

讨 论

本研究中常规治疗联合尼达尼布的观察组疗效优于对照组（P＜0.05），进步率达到90.0%、无效率为0.0%，绝大多数患者的症状得到有效控制，肺部纤维化病变得到有效遏制。其他文献报道的肺纤维化的疗效存在较大的差异，进步率在50%～70%，疗效影响因素较多，与疾病严重程度关系密切。一项基于RCT研究的meta分析显示，尼达尼布治疗特发性肺间质纤维化的进展率9.68%低于对照组的14.2%[6]。本次研究中，未见无效的对象，这可能与纳入文献的患者观察时间较短、疗效评价以患者症状控制及肺部阴影控制有关[7]。在较短时间内，尼达尼布能够通过拮抗血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体及成纤维细胞生长因子的作用，从而抑制增生、纤维化，对抗炎症级联反应，加速急性发病所致的肺部炎症控制，发挥增效作用[8]。特发性纤维化是一种慢性进展性疾病，治疗目的在于控制疾病进展，延缓呼吸衰竭的发生，肺纤维化病变与慢性炎症、免疫等病理状态引起的间质损伤有关，尼达尼布可以控制急性炎症，减轻肺损伤，从这一角度来看，其能够延缓慢性呼吸衰竭的发生[9]。

本研究中治疗后，观察组与对照组内皮素-1、血管紧张素均低于治疗前，观察组低于对照组（P＜0.05），内皮素-1水平达到（43.13±14.52）pg/mL、血管紧张素达到（0.38±0.14）ng/mL。内皮素-1、血管紧张素是两种重要的细胞因子，与内皮细胞增殖关系密切，当机体出现细胞损伤特别是上皮细胞损伤时，会出现应激性上升[10]。在病理情况下，持续组织损伤、炎症损伤，会活化内皮细胞，增加血管通透性，同时募集炎症细胞，反过来产生一系列的促血管生产因子，诱导血管生产必须的内皮细胞增殖和迁移[11]。与此同时，蓄积的炎症细胞、纤维成分会导致微循环障碍，引起缺氧，刺激升血管生成，导致内皮素-1、血管紧张素被大量释放，参与间质纤维化。研究中，治疗前观察组内皮素、血管紧张素均处于高位，正常人体的内皮素-1一般在20 pg/mL以下，血管紧张素约为0.1～0.2 ng/mL，也证实肺纤维化确实会导致这两种指标上升[12-15]。大量的循证研究显示，内皮素、血管紧张素与肺间质化的严重程度及肺间质损伤、纤维化关系密切，一定程度上可以反映肺间质损伤情况[16-20]。本研究证实，尼达尼布确实可以抑制肺纤维化、减轻肺间质损伤，其可以通过调节细胞因子网络的功能发挥作用。此外，联合血管紧张素治疗特发性肺纤维化，可以增进疗效，也提示高血管紧张素对于肺纤维化进展起到促进作用，拮抗血管紧张素的作用，可以增进疗效[13]。研究显示，观察组与对照组的胸片积分均明显下降，观察组下降更为显著，下降约为2～3分，而对照组为1～2分（P＜0.05）。对于肺纤维化患者而言，在急性发作期间，胸片积分会出现的快速上升，其一定程度上反映了肺功能、肺纤维化严重程度。

从研发的临床试验来看，尼达尼布绝大多数的不良反应较轻微。本次研究中，观察组出现2例恶心和呕吐、食欲减退，主要与药物的靶点作用有关。其他文献报道尼达尼布可能会引起肝损伤，需要加强肝功能的监测。

综上，尼达尼布辅助治疗肺纤维化可增进疗效，抑制肺纤维化，下调内皮素-1、血管紧张素。