1例假性甲状旁腺功能减退症Ia型GNAS基因新生突变

朱 礼，黄 涛，章素芳，程 鹏，胡小云

（南昌大学第一附属医院儿科，江西 南昌 330006）

假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism，PHP）是一种罕见的遗传性疾病，是医学史上最早被认识的激素不应症，其发病与GNAS基因缺陷有关[1]。由于终末器官对PTH产生抵抗，靶细胞对PTH的反应完全或不完全丧失。表现为低钙血症、高磷血症及血PTH水平升高[2]。根据临床、实验室研究及体外Gsα活性测定、GNAS基因缺陷类型，PHP被分为PHP-Ia型、PHP-Ib型、PHP-Ic型及PHP-II型。60-70%的受试者中检测到GNAS突变，迄今未发现基因型-表型相关性。

G N A S 基因是一种复杂的印记基因（位于20q13.2），包括13个外显子和12个内含子，约20kb。GNAS基因通过不同的启动子和共同的2-13号外显子转录产生Gsα，NESP55，Xlαs等多种基因产物，主要产物是异源三聚体的Gsα[3]。Gsα参与PTH与其靶细胞表面受体结合进而激活腺苷酸环化酶，促进cAMP的生成；故Gsα活性下降将导致PTH生物学作用下降，临床上出现钙磷代谢紊乱为特征的甲状旁腺功能减退症状，试验室检查提示低血钙、高血磷及高PTH血症。Gsα等位基因的表达随机、不均一，即使为同一个体，其表达比例也不相同[4]。但在某些特异激素作用的靶组织（如甲状腺、垂体、卵巢、肾脏近端小管、脂肪组织等）Gsα以组织特异性形式印记，主要由母源等位基因表达[5]。故母源性GNAS基因突变，不仅表现为PTH激素抵抗，还可能合并其他激素抵抗，包括促甲状腺激素（TSH）、生长激素释放激素（GHRH）、促性腺激素等。

PHP-Ia型最常见，通常是由于GNAS的母源等位基因突变引起，Gsα蛋白的表达或活性降低，具有典型的Albright遗传性骨营养不良（AHO）体征，即表现为身材矮小、中心性肥胖、圆脸、颈短、短指/趾畸形、异位钙化、智力障碍等，其中短指/趾畸形是其最具特征性表现；常合并其他激素抵抗，表现为性腺功能减退、甲状腺功能减退等，多呈常染色体显性遗传。外源性PTH不能使血钙水平上升，也不能使尿中cAMP的排出增多。父源性GNAS基因突变则引起假假性甲状旁腺功能减退症（PPHP），患者存在AHO体征，但血生化正常，亦无多激素抵抗[6]。有报道显示PHP患者存在嗅觉障碍，但PPHP患者嗅觉功能正常[7]。

PHP-Ib型多呈散发，部分为常染色体显性遗传，不伴有AHO的临床特点，也不存在多激素抵抗，Gsa活性正常。其特征是肾脏对PTH的抵抗，而骨骼PTH受体正常反应[8]，因此部分患者表现为固执疏松、骨量减少，甚至出现类似甲旁亢的骨吸收表现。

PHP-Ic型少见，存在与PHP-Ia型相似的临床表现、特殊体征，但Gsa活性正常，有报道称其为PHP-Ia型的变异型[9]。

PHP-II型临床上较少见，患儿存在受体后缺陷，PTH能与靶细胞受体结合，并生成CAMP，但靶细胞对CAMP无反应。低血钙、高血磷正，但碱性磷酸酶正常，PTH正常或升高，血CAMP正水平正常。注射外源性PTH后，尿CAMP增加，但尿磷排出无明显变化。

1 病例资料

患儿男，11.9岁，因“生长迟缓9年”入院，年身高增长率小于5 cm，入院测得身高129 cm，身材比例对称，智力正常，食纳一般，无头疼、呕吐，无视物不清，无性格改变；既往幼年时发现视力低下，外院诊断为“弱视”（具体诊治经过不详）；入院查体：患儿身材矮小，反应稍迟钝，圆脸，颈短，面颊臃肿，颜面可见散在雀斑，鼻梁低，皮肤粗糙，心肺听诊未见明显异常，腹部稍膨隆，腹肌软，外生殖器T2期，睾丸容积4 ml，阴毛P1期。第4指骨短。患儿是第5胎第2产，孕足月顺产娩出，出生体重4.1 kg，否认窒息、抢救史；患儿父母亲非近亲婚配，父亲身高160 cm，体健，母亲身高136 cm，自诉体健，有1姐姐，21岁，身高130 cm，精神发育迟滞、认知障碍，至今无月经来潮，我院门诊行性腺B超提示卵巢显示不清。家族中否认类似病史。患儿入院完善相关检测，血电解质示：血钙1.87 mmol/L；无机磷2.59 mmol/L；甲状腺功能示FT33.37 pg/mL，FT40.9 ng/dL，TSH9.2 uIU/mL；生长激素激发试验：GH峰值4.72 ng/mL；左手腕骨骨龄片：骨龄12岁-，第4掌骨短小；进一步完甲状旁腺素测得PTH504.10 pg/mL；性激素示：睾酮61.51 ng/dL,LHRH激发试验：LH峰值16.48 mIU/mL，LH/FSH峰值＞0.6。头颅CT：双侧额叶及基底节对称性高密度影，结合病史，拟为转一下钙化灶。

取患儿及其父母、姐姐外周血进一步行基因检测，结果显示：患儿G N A S 基因8号外显子发现c.2522delT（编码区第2522号核苷酸T缺失）的杂合核苷酸变异，该变异导致从842号氨基酸Arg开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第5个氨基酸终止（p.Arg842AlafsTer5），为移码变异。患儿的父亲未发现该变异，患儿母亲及姐姐发现同一杂合突变，显示患儿变异来源于母亲。

2 讨 论

PHP于1942年被首次提出，可在任何年龄发病，日本学者报道每10万人中有3.4人患病[10]，其临床特征为PTH抵抗，部分合并促甲状腺激素、生长激素释放激素、促性激素等多激素抵抗。PHP的诊断不难，存在Albright特殊体征，或反复发作的手足抽溺、感觉异常、癫痫发作等，X线片出现典型的指/趾骨短粗，血生化提示低钙高磷及高PTH等PTH抵抗，即可明确诊断，基因测序有助于我们分型，对于症状不典型者，亦可助于明确诊断。

PHP-Ia型常与GNAS基因的母源等位基因突变相关，目前已知的突变遍布GNAS基因的13的外显子，包括微小缺失、插入及单碱基突变均有发生，其中7号外显子存在的4碱基缺失最为常见，占17.4%[11]。1、4、5、10、13号外显子也有较多报道，3号外显子目前仅有1例[12]。本例患儿存在的8号外显子杂合突变尚未及文献报道，结合考虑新发位点。

本例患儿存在ALbright典型特征：圆脸、矮身材、颈短、掌指骨短粗、异位钙化等，血结果提示低钙、高磷及高PTH血症，符合假性甲状旁腺功能减退症诊断，患儿存在来源于母系的GNAS基因突变，提示PHP-Ia型。患儿合并甲状腺功能减退、生长激素缺乏，均考虑与GNAS基因突变至多激素抵抗所致。患儿母亲自诉体健，但身高130 cm，身材矮小，需考虑GHRH抵抗（未见患儿母亲本人）。患儿姐姐身材矮小，存在典型的AHO体征，无月经来潮，性腺B超示卵巢显示不清等，考虑存在GHRH抵抗、促性腺激素抵抗，致矮小、性腺发育迟滞可能，建议完善性激素测定、生长激素激发试验等检查协助诊治。患儿姐姐精神发育迟滞，需考虑TSH抵抗等发病机制。

本例患儿无根治方法，给予优甲乐、阿法骨化醇及钙剂等对症治疗2月后复查，身高增长至129 cm，复查血生化示血钙1.92 mmol/L；无机磷2.37 mmol/L；甲状腺功能示FT33.46 pg/mL，FT4 1.29 ng/dL，TSH6.59 uIU/mL；甲状腺功能较前好转，身高增长。后期患儿需终生口服钙剂及活性D，减少磷的摄入，维持血钙、血磷在正常水平。