成人社区获得性肺炎病情评估的研究进展

张颜苹 霍建民 陈晓灿

肺炎是世界范围内最常见的可导致死亡的传染性疾病之一，社区获得性肺炎(CAP)是全球常见的第三大死亡原因，也是发达国家患者发生死亡和并发败血症的主要原因[1]。如何降低CAP患者的经济负担及死亡率是现今社会面临的难题。目前有些评分和生物标志物已被证实对预测CAP的严重程度及死亡率有很好的性能，可以在一定程度上帮助临床医师早期识别CAP危重患者，采取相应措施降低其死亡率。本综述将从血常规中常见的标志物到新型标志物，从经典评分到新评分系统对预测CAP严重程度及死亡率的研究进展加以叙述。

一、评估成人社区获得性肺炎严重程度及死亡率血常规中的生物标志物

1 淋巴细胞计数

淋巴细胞是白细胞中重要的组成成分之一，是参与机体免疫应答功能的重要细胞组成成分。淋巴细胞数目的减少会增加感染的风险，同时与感染相关疾病死亡率的增加有关[2]。有研究证实淋巴细胞计数是CAP住院患者死亡率的独立生物标志物，对于有淋巴细胞减少的CAP患者，淋巴细胞计数为<724淋巴细胞/mm3的患者死亡风险可增加1.86倍[3]。Güell E等人研究得出(1)在合并脓毒性休克的入住ICU的CAP患者中当其淋巴细胞计数<675细胞/mm3时死亡率增加到原有的2.32倍。(2)在不合并脓毒性休克的入住ICU的CAP患者中当其淋巴细胞计数<501细胞/mm3时死亡率增加到原有的3.76倍[4]。国内也有研究证实淋巴细胞计数的减少与CAP患者死亡率的增加有关[5-6]。

2 红细胞分布宽度(RDW)

红细胞分布宽度 (RDW)是反应红细胞体积差异性的参数,其与很多疾病的死亡率相关，但具体机制尚不明确。Oleg Gorelik等研究证实住院期间RDW>14.7%的CAP患者与RDW<14.7%的患者相比发生肾功能不全、贫血等合并症的概率增加，且其住院期间的死亡率明显增高。另外测量患者住院时、出院或死亡48小时内的RDW值(两个数值的间隔时间至少为3天)计算两者的差值用ΔRDW表示。ΔRDW>±0.4 %的患者转入重症监护室、使用机械通气以及住院期间死亡率更高[7]。另有研究表明RDW>14%是CAP患者长期(3年)死亡率的独立危险因素。且CURB-65评分及PSI评分联合RDW>14%可以提高两种评分系统对CAP患者长期死亡率的预测能力[8]。

3 中性粒细胞与淋巴细胞比例(NLR)

中性粒细胞与淋巴细胞比例(NLR)是绝对中性粒细胞计数除以绝对淋巴细胞计数所得，可以更准确地反映中性粒细胞和淋巴细胞反应之间的平衡，是反应身体整体炎症状态的指标。NLR已被证实是预测菌血症的有用生物标志物，且具有廉价易于获得的优势[9]。Curbelo J等人研究得出与存活患者相比，死亡患者早期血液检查(住院时和住院后3～5天进行血液检查)中的NLR无明显降低(存活者(NLR从10.1降至3.2，死亡者从9.9降至6.9)。且早期血液检查中NLR值高于10的CAP患者其死亡率明显增高[10]。国内任红梅等学者也研究发现NLR对于重症肺炎患者死亡具有很高的预测性能(受试者工作曲线下面积ROC为0.975[95%CI (0.942, 1)], 其截断值为10.27时, 灵敏度为92.9%, 特异度为96.8%)[11]。

二、评估成人社区获得性肺炎死亡率及严重程度的新生生物标志物

1 降钙素原(PCT)

降钙素原(PCT)是激素降钙素的肽前体，在健康个体中，PCT几乎完全在甲状腺C细胞内产生，并在PCT进入体循环之前转化为降钙素，健康个体中PCT的水平很低一般小于0.02ng/mL[12]。在存在细菌感染的情况下，CALC-1基因被上调，非甲状腺组织尤其是肝，肺和肠，大量产生PCT，因此在一定程度上PCT具有区分细菌感染与病毒感染和非感染性炎症的潜力[1]。冯兴华等人追踪重症社区获得性肺炎患者住院第1、2、7天的PCT值，研究发现死亡组患者的PCT值明显高于生存组，且血清PCT值与临床肺部感染评分(PSI)存在正相关性，动态监测PCT对重症CAP患者病情变化及预后有一定的预测价值[13]，这与国外Ito A等学者的研究结果基本一致[14]。

2 可溶性人髓系细胞触发受体-1(s TREM-1)

可溶性人髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)是分泌型人髓系细胞触发受体-1的亚型。sTREM-1可在感染期间释放到血液或体液中，且其在非细菌性感染性疾病中几乎不表达，因此sTREM-1可用于鉴定感染并确定炎症的严重程度[15-17]。一项研究表明重症社区获得性肺炎患者随着病程的延长，体内的s TREM-1的水平会有明显的上升趋势, 而轻症患者会有明显的下降趋势，动态监测s TREM-1的水平对于重症CAP患者治疗疗效的评价和预后方面具有重要的临床意义[18]。Wang Y等人对老年CAP患者的研究证实入院时重症患者血清中的sTREM- 1值，显著高于非重症患者，死亡患者sTREM- 1值显著高于生存患者，sTREM- 1对于老年人 CAP患者的病情严重程度和及预后也有一定的预测价值[19]。

3 高迁移率族蛋白B1(HMGB1)

高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是体内存在的重要的晚期炎症介质，HMGB1基因rs2249825和rs1045411位点的单核苷酸多态性与患者对脓毒症及肺炎的易感性和预后相关[20-22]。Lu H等学者研究证实：死亡组CAP患者的血清HMGB-1水平显著高于生存者，重症CAP患者的血清HMGB-1水平显著高于非重症患者，且Logistic分析发现HMGB-1是CAP患者30天死亡率的独立危险因素[21]。一项从HMGB-1的基因多态性分析其与肺炎严重性的关系研究显示：在HMGB1的rs1412125和rs2249825位点突变的CAP患者的30天死亡率显著高于具有野生型等位基因的CAP患者，且携带突变基因的患者更容易患有重症社区获得性肺炎[22]。

4 血清甲壳质酶蛋白-40(YKL-40)

血清甲壳质酶蛋白-40(YKL-40)是最近发现的几丁质酶和几丁质酶样蛋白家族的成员，是人嗜中性粒细胞中特定颗粒的基质蛋白，其在炎症细胞中高度分泌和表达，与炎症的发生密切相关[23]。Spoorenberg SM等学者研究证实与健康对照组相比肺炎患者血清YKL-40水平显著升高。与病情较轻的肺炎患者相比PSI评分4-5级、CURB-65评分≥2、入住ICU的患者YKL-40水平显著升高。YKL-40水平也是30天死亡率的重要预测因子，其最佳临界值为280ng/mL(灵敏度：0.89，特异性：0.66)[24]。血清YKL-40水平评估CAP患者病情严重程度及预后的潜力有待今后进一步的开发验证。

5 1-磷酸鞘氨醇(S1P)

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是具有生物活性的鞘脂，其介导的细胞传导途径可参与许多生理病理过程包括免疫反应、炎性细胞因子浸润等[25]。Hsu SC等进行了一项单中心前瞻性研究，结果表明与健康对照组相比肺炎患者的S1P值显著升高(对照组：10.58 ng/mL，IQR = 4.781～18.91 ng/mL;患者：27.54 ng/mL，IQR = 14.37～49.99 ng/mL;P<0.0001)。受试者工作曲线分析表明使用S1P值与使用PSI评分、CURB65评分相比预测肺炎患者的死亡率、入住ICU率方面无统计学差异，且S1P值的预测性能比上述两种评分高。血清S1P水平可能是预测早期肺炎预后的有希望的生物标志物[26]。

三、评估成人社区获得性肺炎死亡率及严重程度的评分系统

近年来很多评分系统都被证实可以用于评估成人社区获得性肺炎严重程度及死亡率，为医师提供早期预警，以便其在第一时间优化治疗方案。较为经典的评分系统包括CURB-65评分、PSI评分、序贯器官衰竭评分(SOFA)和快速序贯器官衰竭评分(qSOFA)评分等。另外有些用于其他领域的评分也被证实对于成人CAP的病情预测有一定价值。如国家早期预警评分、改良早期预警评分等。但评分系统总有一些缺陷，为了尽力弥补一些新的评分也应运而生，如：Expanded-CURB-65评分、one-year CAPSI评分等。

1 CURB-65评分

目前国内和国外的CAP诊治指南均推荐使用CURB-65评分进行CAP病情严重程度评估[27]。很多研究表明CURB-65不仅在预测社区获得性肺炎患者死亡率和ICU入院需求方面有很好的性能[28]，还可以合理的预测医疗相关性肺炎患者的30天死亡率[29]。CURB-65也有一些不足与PSI相比预测CAP患者30天死亡率的敏感度低，低估了年轻CAP患者病情潜在危重程度等[30]。近期Grudzinska FS等研究表明Lac-CURB-65评分为中危(CURB65 = 2和/或乳酸2.0～4.0 mmol/L)时预测CAP患者30天内死亡率的能力要优于单独使用CURB-65，未来需要更大样本多中心研究证实[31]。

2 序贯器官衰竭评分(SOFA)和快速序贯器官衰竭评分(qSOFA)

序贯器官衰竭评分(SOFA)和快速序贯器官衰竭评分(qSOFA)通常被用于预测脓毒症患者的预后。但近年来也有很多学者证实qSOFA及SOFA评分对于评估CAP患者病情严重程度，及预测30天和院内死亡率方面具有很好的性能，qSOFA评分≥2的CAP患者具有较高的死亡风险[32-33]。最近日本呼吸协会更新了肺炎预后指南，建议在治疗策略流程图中使用SOFA和qSOFA评分系统评估肺炎患者病情的严重程度，足以证实其在肺炎预后评估中的应用价值[34]。

3 国家早期预警评分(NEWS)

目前大量研究证实国家早期预警评分(NEWS)不仅能帮助医护人员早期识别具有病情恶化风险的患者，还能预测患者的住院及院前死亡率[35-36]。Sbiti-RohrD等对于925名在瑞士急诊科就诊的CAP患者进行了一项为期六年的前瞻性队列研究结果显示：NEWS评分可预测CAP患者30天、180天、6年死亡率，且随着NEWS评分危险等级的升高CAP患者死亡率或入住ICU率也升高[37]。与其它评分相比较NEWS评分不具有特异性，但具有随时、快速评估病情的优势。该评分目前在国内应用于成人CAP的研究较少，需要进一步的前瞻性或回顾性分析验证其价值。

4 Expanded CURB-65

Liu JL等人为社区获得性肺炎患者开发了一种更简单，更有效的新的严重程度评分称之为Expanded CURB-65，其评分标准为在CURB-65原有的评分标准上增加了三个新的指标即：LDH>230 u/L，白蛋白<3.5 g/dL(1 g/dL=10 g/L)血小板计数<100×109/L。每项指标各占一分。0～2分为低危，3～4分为中危，5～8分为高危。该项研究发现CAP患者的30天死亡率和住院时间随着评分危险等级的提高而增加。ROC曲线分析其预测CAP患者的30天死亡率的总体敏感性和特异性优于PSI，CURB-65评分系统(Expanded CURB-65,AUC= 0.826；PSI:AUC=0.801，CURB-65：AUC=0.759)[38]。但国内外将此评分应用于评估CAP患者病情的研究较少，未来是一个较新的研究方向。

5 one-year CAPSI

one-year CAPSI是Uranga A等人制定的一项新的预测CAP患者一年死亡率的评分。此评分的评分标准为：年龄超过80岁(4分)，充血性心力衰竭(2分)，痴呆(6分)，呼吸频率≥30次/分(2分)和血尿素氮>30 mg/dL(3分)，0～3分为低危，4～5分为中危，>5分为高危。与CURB65、PSI相比one-year CAPSI对CAP患者一年死亡率的预测无论是在推导组中还是在验证队列中，都具有最佳的准确度。在推导组(one-year CAPSI：C指数为0.76，PSI：C指数为0.73，CURB65为0.69)。在验证队列(one-year CAPSI：C指数为0.77，PSI：C指数为0.75，CURB65：C指数为0.71)[39]。对肺炎患者随访时使用上述评分可以及时识别出病情变化的患者，采取一定措施可在一定程度上降低肺炎患者的长期死亡率，未来有很大的应用价值，但其有效性还需更大样本的前瞻性或回顾性分析验证。

四、小结

疾病每天甚至是每时每刻都在发生变化，早期识别临床恶化的患者可以帮助医师及时采取相应的应对措施，如转入ICU、升级治疗方案、加强护理等。不仅能优化医疗资源，相应的也可以改善患者的预后。本综述的目的是希望通过介绍现阶段用于评估成人CAP的生物标志物与评分系统，为各级临床医师提供较为简便的、有效的工具来对CAP患者的病情加以评估。每个评分或生物标志物都有一定的局限性，并不能精确的评估每个患者的病情，未来需要更多的更大样本的研究，开发新的特异性更高的、适用范围更广的工具对成人CAP患者的病情加以预测，进一步帮助医师完善治疗方案，减少CAP患者的死亡率。