哪些哮喘患者适合使用长效抗胆碱能药物

王长征

王长征，陆军军医大学新桥医院呼吸内科，教授、主任医师，博士生导师，教授。中华医学会呼吸分会常务委员、中国医师协会呼吸分会常委、中华医学会呼吸分会哮喘学组副组长、全军呼吸专委会前任主任委员、重庆医学会呼吸专委会前任主任委员、国家自然科学基金二审专家、享受国家政府特殊津贴，先后获国家自然科学基金资助项目7项。发表研究论文、述评、综述200余篇。获重庆市科技进步一等奖2项，军队科技进步二等奖2项。

长效抗胆碱能药物(LAMA)是一种重要的支气管扩张剂，过去主要用于慢阻肺的治疗。但近年陆续发表的一些重要循证医学证据显示，LAMA也可以用于哮喘治疗，尤其是对中重度哮喘患者，在现有治疗的基础上控制不佳时，加用LAMA可以获得相加的治疗疗效。因此，在2015年版GINA治疗方案中将LAMA放到了第5级的治疗选择之中。但是，在经第4级治疗仍不能控制的患者，究竟哪些患者更适合使用LAMA并不清楚。2015年的GIAN方案给人的印象是似乎所有需要第5级治疗的患者都可以采用LAMA治疗。在最近更新的2019年版GIAN第5级治疗方案中，第5级治疗已经有了多种可以相加的治疗选择。GINA也第一次提出了可以根据患者的表型选择不同的药物。在第5级治疗中的生物靶向药物，如抗IgE和抗IL-5/IL-5R单抗有明确的生物标志物作为用药的参考。但什么表型的患者适合加用LAMA治疗并不太清楚。

首先，让我们来复习一下LAMA治疗哮喘的循证医学证据。2010年新英格兰医学杂志[1]发表了一篇使用噻托溴铵(Tiotropium)联合吸入激素(ICS)等治疗未控制哮喘的临床研究论文。开启了将LAMA用于哮喘治疗的新篇章。该研究共纳入210例未控制的哮喘患者，基础治疗是吸入丙酸倍氯米松。受试患者分为三组，分别给予双倍剂量ICS，沙美特罗和噻托溴铵治疗，试验设计为双盲，双模拟，平行交叉进行。每14周交换一次治疗方案。试验设计的假设是ICS+噻托溴铵治疗疗效优于双倍剂量的ICS，但不劣效于ICS+沙美特罗。观察指标为PEF和哮喘控制情况。研究结果显示：噻托溴铵组的PEF改善情况显著优于双倍剂量ICS组(P<0.001),FEV1改善较双倍剂量的ICS组平均高出100mL(P<0.004)。而且，哮喘控制天数，哮喘症状评分等指标都有显著的统计学差异。沙美特罗组与噻托溴铵组比较，仅晚间PEF值刚好在统计学差异的边缘，P=0.05，其余指标两组均无显著差异。研究的结果验证了试验设计的假设，达到了预期的研究目标。

在该研究中，对三种方案的治疗反应分析很有意思。只有近1/3(31.3%)的患者接受3种治疗方法都有对肺功能和症状的改善。治疗后肺功能和症状都有改善的比例为：噻托溴铵组 66.3%、双倍激素组：53.1%，沙美特罗组70.6%。少数患者 (5.6%～8.8%)只对其中一种治疗有反应。近1/10(9.4%)的患者对这3种治疗，其肺功能和症状均无改善。这个结果也说明，哮喘患者对不同药物的治疗反应的确存在差异性。过去有临床研究[2]显示，不同肾上腺受体基因表型的患者对长期使用β2受体激动剂的反应性有显著不同，Arg/Arg表型较Gly/Gly表型更差。而且长期使用β2受体激动剂会导致其治疗反应性明显降低。因此作者建议Arg/Arg表型患者不适合长期使用β2受体激动剂。然而，这类基因表型是否就是适合LAMA治疗的患者还不太清楚。关于基因表型与支气管扩张剂治疗反应性的关系还有待更多研究。但是，如果在临床中遇到长期使用LABA+ICS治疗不佳的患者，不妨换LAMA+ICS治疗试一试。

在2012年，Kerstjens等[3]在新英格兰医学杂志发表了另一篇LAMA治疗哮喘的重要论文。该文包含了2项类似研究的结果。两项研究都采用了随机，双盲，安慰剂对照的平行研究设计的方法。研究对象是经ICS加LABA仍不能控制的哮喘患者。主要研究终点为FEV1和第一次出现哮喘急性加重的时间。结果显示在两项研究中，LAMA治疗的FEV1峰值改善值分别88±31 mL和111±30 mL(P=0.01 和<0.001)。FEV1谷值改善率分别为88±31 mL (P=0.01)和111±30 mL (P<0.001)。对使用GINA推荐的标准治疗方案仍不能获得控制的哮喘患者，加用噻托溴铵治疗后，哮喘急性加重率相对减少21%。

前面介绍的第一项研究[1]，证明了ICA+LAMA与ICS+LABA治疗哮喘具有相似的临床疗效。因为，ICS+LABA在临床已经得到广泛的使用，而目前市场还没有ICA+LAMA的复方制剂。因此，在临床上没有使用ICA+LAMA取代ICS+LABA的条件和需要。第二项研究[2]的结果则显示如果使用ICA+LAMA仍不能控制哮喘加用LAMA可以进一步获益。2015年美国FDA批准噻托溴铵用于6岁以上的儿童和成人哮喘治疗。同年更新的GINA将其定位于第5级的相加治疗。然而，这些还没有完成解决LAMA治疗哮喘的选择问题，因为大家都知道哮喘是一种有显著异质性的疾病，我们仍有必要进一步了解什么哮喘人群更适合LAMA的治疗。

Israel E[4]等发表了一篇LAMA联合ICS+LABA治疗中重度哮喘研究的事后分析文章，观察哮喘在常规治疗基础上加上LAMA，其疗效是否与TH2表型有关。该文章共纳入了4项Ⅲ期研究的数据。结果显示，中重度哮喘的LAMA相加治疗，可以显著地改善患者FEV1和哮喘恶化，而且这种改善与TH2表型无关，即TH2和非TH2表型患者的获益没有显著差别。该结果似乎表明，LAMA治疗反应性与是否为TH2表型的气道炎症无关。

然而，该研究是一项事后分析，这样的研究有可能产生分组的偏差，使不同组别之间的患者人口学资料不匹配，从而可能导致统计学结果的偏移。在哮喘恶化的观察方面，该研究还是呈现出嗜酸性细胞(EOS)炎症性患者高于非EOS炎症患者的趋势。而且，该研究只观察了半年，对观察急性加重率来说，时间还是偏短。

更重要的是从药理学角度看，LAMA只是一种支气管扩张剂，不能抑制EOS炎症。对EOS炎症严重的哮喘患者，加用LAMA似乎也是治标不治本的方法。在短期内对改善肺功能有一定的作用，但因为不能控制哮喘炎症，因此长期使用控制哮喘恶化的作用也很有限。因此，对使用ICS+LABA仍不能有效控制的哮喘患者，加用LAMA，选择非EOS炎症表型似乎更合理。对EOS炎症的重症哮喘，使用针对性的靶向治疗药物，如抗IL-5/IL-5R单抗，或加用激素剂量应该更好。但迄今，还没有设计良好的研究来证实LAMA最适合的哮喘患者人群是什么。今后的研究方向应该在基因表型和生物标志物方向上探索适合使用LAMA治疗的患者。这样也使哮喘的治疗更加精准，真正走向个体化的治疗。