阿尔茨海默病与颅脑外伤患者发病的相关因素

柏 宁，王 勇

（青海省第三人民医院，青海 西宁 810007）

在全身创伤中，颅脑外伤的发生率排在第二位，每十万人中便有100～200例颅脑外伤患者[1]，交通意外是导致颅脑外伤的主要原因。对于轻度的颅脑外伤患者而言，尽管没有致残与死亡风险，但依然存在头痛、注意力下降、记忆力衰退、失眠、易疲乏、眩晕、对声光的敏感度提高、易激惹、焦虑、抑郁等躯体症状，对患者的日常工作与生活产生严重影响。文献称[2]：颅脑外伤是导致阿尔茨海默病的高风险因素，在颅脑外伤发生的早期，某些患者会表现出与阿尔茨海默病相关的生理病理特点，但具体的机制仍没有完全清晰。另有研究显示[3]：阿尔茨海默病会提高脑脊液tau水平。我院对三种疾病患者的tau水平进行了检测，以探讨阿尔茨海默病、颅脑外伤之间的关联性，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料

本研究观察Ⅰ组（n=20）患者经CT、MRI检查、简易精神状态检查表（MMSE）、Hachinski缺血量表评估，均符合美国国立精神病、语言交流障碍、卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADEDA）提出的阿尔茨海默病的诊断标准[4]。其中男性13例、女性7例；年龄64～86岁，平均年龄（72.39±1.17）岁。观察Ⅱ组20例，男11例、女9例；年龄58～82岁，平均年龄（70.75±2.06）岁；交通意外伤10例、高空坠落伤5例、击打伤5例；影像学检查显示：脑挫伤合并硬膜下血肿15例、急性硬膜外血肿3例、脑内血肿2例。参照组20例，男、女各10例，年龄60～83岁，平均年龄（71.42±1.98）岁。60例患者的入组时间为2018年1月—12月，组间比较年龄、性别资料，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

采集三组患者的脑脊液2 mL，观察Ⅱ组患者脑脊液的采集时间为受伤后的1～5 d内。离心分离后保存在零下70℃的冰柜中。应用双抗体夹心酶联免疫法检测脑脊液tau蛋白水平，严格按照抗人tau蛋白检测试剂盒说明书操作。

1.3 观察评定标准

①比较三组患者的脑脊液tau水平。②对观察Ⅱ组患者随访1年，评估颅脑外伤后1个月、1年患者的MMSE量表评分。

1.4 统计学方法

本研究应用SPSS 19.0统计学软件进行处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，组间比较进行x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者的脑脊液tau水平比较

观察Ⅰ组、 观察Ⅱ组的t a u 蛋白水平分别为（251.36±195.48）ng/L、（250.72±198.64）ng/L，差异无统计学意义（P＞0.05）；参照组患者的tau蛋白水平为（110.82±63.17）ng/L，显著低于其他两组（P＜0.05）。

2.2 观察Ⅱ患者的MMSE量表评分情况

受伤后1个月，患者的MMSE评分（24.08±3.86）分；受伤后1年，评分（20.47±2.73）分，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

上世纪20年代，美国病理学家第一次描述了一种特殊的痴呆表现——受到多次颅脑外伤的拳击手会伴有运动减缓、思维混乱、震颤以及语言障碍等表现。之后涌现出大量针对颅脑外伤患者出现痴呆症状的流行病学研究，并且印证了颅脑外伤和阿尔茨海默病具有一定的相关性，尤其是中重度颅脑外伤，是后期出现阿尔茨海默病的高危因素。颅脑外伤引起的神经退行性过程和颅脑损伤部位、类型、严重程度、患者的健康状况、基因易感性、生活环境等各种因素相关。

阿尔茨海默病是一种神经退行性病变，与年龄因素密切相关，由于病情发展十分缓慢，所以在发病早期，很容易被认为是正常的衰老现象。从神经病理学角度来看，阿尔茨海默病最突出的特点是大脑皮质呈弥散性萎缩、脑室扩大、沟回增宽、大量的神经元丢失、细胞间质出现β淀粉样蛋白、神经元内出现神经纤维缠结，最终形成老年斑以及淀粉样血管疾病。颅脑外伤与阿尔茨海默病在病理学改变方面存在许多相似之处，比如突触损失、tau蛋白磷酸化、小胶质细胞增生、轴突退化等。尤其是神经炎症反应，是颅脑外伤后引起神经退行性病变的关键因素。

tau蛋白是一种微管相关蛋白，在神经细胞中的浓度较高，同时具有正常的生理功能。tau蛋白会形成维管束，在轴突细胞骨架的形成、细胞内蛋白轴浆的运输中意义重大。tau蛋白基因存在于17号常染色体长臂上[5]，单基因mRNA选择性的剪切后便形成了tau。tau拥有15个外显子，外显子2、3与外显子10能够选择性的剪接，获得6个亚型，在神经元内的表达较为活跃，但很少见于其他细胞。正常的tau蛋白具有高度的可溶性，而阿尔茨海默病患者的tau蛋白却存在严重磷酸化现象，临床也叫做异常磷酸化的tau蛋白（p-tau）。p-tau会形成成对的双螺旋纤维细丝（PHF），并在胶质细胞内或者神经元内形成神经纤维缠结（NFTs）。P-tau蛋白自身的促维管组装活性较低，能够竞争性的结合正常的tau蛋白与大分子维管相关的蛋白，最终引起维管功能损伤。阿尔茨海默病患者脑中的tau蛋白水平更高，但主要是p-tau蛋白，正常的tau蛋白数量较少。P-tau具有顺式与反式两种构象，反式构象是生理性的，对维管组装具有促进作用，但顺式构象是病理性的，无法和维管相互结合，反而会组装成PHF，进一步加重正常tau蛋白的病变。

颅脑外伤发生后，维管tau蛋白会裂解为30～50KD的c-tau蛋白，随着损伤的轴突膜一起进入患者的脑脊液。颅脑外伤会引起脑脊液中c-tau含量异常升高，可达到正常水平的1000倍以上。因此脑脊液中c-tau水平上升可作为颅脑外伤神经细胞维管损伤的重要评估指标。

主流观点认为，阿尔茨海默病的发生与胆碱能缺陷、低学历水平、痴呆家族史、年龄、性别、职业、头部外伤史等多种因素有关。智力水平较高、早年接受的教育比较完善、积极采取抗衰老措施、适当应用雌激素、避免颅脑外伤，能够延缓和预防阿尔茨海默病的发生。资料表明：颅脑外伤对阿尔茨海默病的发生率、发生时间产生影响。有学者在长期的研究中发现：与没有头部外伤史的阿尔茨海默病患者相比，有颅脑外伤史的阿尔茨海默病患者的发病时间要提前8年。所以，颅脑外伤可能会促使阿尔茨海默病的发生。

本次研究结果表明：阿尔茨海默病患者的tau蛋白与正常的tau蛋白在聚合、磷酸化、装配能力等各方面均有所不同。阿尔茨海默病的发生和颅脑外伤存在一定的关联性。