肥胖诱导的胰岛素抵抗

刘健萍，张振伟,2⋆，冯海萍，邓秀娇，林施岑，方 成，谭荃荃

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西壮瑶药工程技术研究中心，广西 南宁 530200）

近年来，由于饮食、运动、经济等条件改变，越来越多的人患上肥胖症[1]。肥胖与高血脂、糖尿病等慢性病相关，这些疾病表现多数为胰岛素抵抗（IR）。IR系指由各种机制导致胰岛素分泌减少或体内胰岛素受体异常时，机体对葡萄糖摄取和利用效率下降，导致血糖调节失衡。研究表明，肥胖者可通过限制热量摄入和增加锻炼减少脂肪组织来增强对胰岛素的敏感性，改善IR[2]。本文综述了肥胖、脂联素（APN）、游离脂肪酸（FAA）、炎性因子、线粒体功能损伤、内质网应激、颗粒蛋白前体与IR之间的关系及其作用机制，以期为肥胖相关疾病提供一定理论依据。

1 APN

1.1 APN结构与结合位点

APN是脂肪细胞产生的一种胰岛素增敏激素，结构含有四个结构域：N端的分泌信号序列（aa1-18）、可变区（aa19-41）、胶原样结构域（aa42-107）和C端的球状结构域（aa108-244），C端球状结构域中的小肽片段具有类似APN功能。在人体中，APN多以高分子量多聚体（HMW）、低分子量聚合体（LMW）和以三聚体形式（全长APN）存在[3]。

APN受体主要有三种：AdipoR 1在全身组织中表达，与APN的球形结构域有高度亲和性，对全长APN亲和性较低；AdipoR 2在肝脏中表达丰富，与球形结构域和全长APN具有中等亲和性；T钙黏素在内皮细胞和平滑肌中表达[4]。

1.2 APN调节作用

APN与受体结合后可利用已被AMP活化的蛋白激酶（AMPK）和过氧化氢酶增殖物激活受体α（PPAR-α）来调节糖代谢，亦可经AMPK途径促进脂肪酸氧化和增强胰岛素敏感性[5]。研究证明，APN水平下降能导致IR，其机制为肥胖后脂肪组织分泌APN能力下降，机体对胰岛素敏感性降低，出现IR[6]。

2 FAA

2.1 FAA的形成

肥胖人群普遍存在血脂代谢紊乱，血脂是指血浆或血清中性脂肪和类脂，中性脂肪主要指甘油三酯（TG）。当机体运动耗尽能量时，脂肪组织会把中性脂肪分解成FAA作为能源使用。肥胖形成后，脂肪分解速率增加，产生大量FFA[7]，从而影响胰岛素代谢功能。

2.2 FAA引起IR的作用机制

2.2.1 FAA对胰岛素分泌的影响

肥胖者体内FFA增多，可引起6-磷酸葡萄糖（G-6-P）水平升高，同时降低已糖激酶活性，减少细胞对葡萄糖的摄取，说明葡萄糖-脂肪酸循环可导致IR[8]。研究发现，高浓度的FFA会降低胰岛β细胞分泌胰岛素，可能是由于FFA升高致使胰岛β细胞中用于合成TG的脂酰辅酶A水平的升高，脂质的增加影响胰岛β细胞分泌的胰岛素及其功能。

2.2.2 FAA与内质网应激（ER）

肥胖者体内饱和脂肪酸（sFA）过量，细胞不能通过β氧化将过量FFA代谢掉，此时FFA整合到内质网上，破坏内质网功能与形态，引起ER[9]。PKR样内质网激酶（PERK）、肌醇必须酶1（IRE1）和活化转录因子6（ATF6）三种内质网跨膜蛋白共同组成UPR应激通路，该通路可因未折叠蛋白和（或）毒性脂类物质非正常累积而被激活。在长期和（或）过量应激转态下，通过c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号途径和内质网内Ca2+的释放引起凋亡，而且IRE1和PERK能激活JNK和抑制物K-B激酶β信号转导通路，所以ER可通过损伤胰岛素信号转导通路，从而引发IR[10]。

2.2.3 FAA与线粒体功能障碍

正常情况下，脂肪酸以脂酰辅酶A的形式进入线粒体进行β氧化，脂肪酸氧化和三羧酸循环，产生的NADH、FADH2可合成ATP为细胞提供能量。高强度的氧化磷酸化使线粒体产生大量线粒体氧自由基（mito-ROS），当mito-ROS产生的量超过自身抗氧化承受能力时，mito-ROS攻击线粒体造成线粒体损伤[11]。当线粒体功能障碍时，脂肪酸氧化能力减弱，一部分脂肪酸转化为二酰甘油（DAG）和神经酰胺，DAG激活蛋白激酶C（PKC）及其磷酸化IRS-1ser307位点去抑制胰岛素信号通路，神经酰胺则通过激活JNK或抑制Akt来抑制胰岛素信号通路，最终导致IR[12]。

此外，FFA能刺激线粒体活性氧（ROS）和由NADPH调控的ROS生成。ROS在外周组织中可促进胰岛素活性，却无法在肝脏中表现[13]，表明氧化应激持续时间和度与胰岛素敏感性有关系。氧化应激与IR的肝脏中FFA相互关联的主要物质是蛋白激酶C-δ（PKC-δ），此过程必须有NADPH参与。NADPH介导FFA引起的氧化应激被PKC-δ所抑制，导致IR[14]。

3 炎性因子

肥胖患者体内的炎性因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）与C反应蛋白（CRP）等含量有所升高。炎性因子导致IR的方式主要有：直接抑制胰岛素信号通路、调控过氧化氢酶激活受体的表达与提高FFA水平抑制胰岛素信号通路[12]。

3.1 TNF-α

TNF-α可由脂肪组织分泌产生，与IR的发生关系密切[15]：（1）TNF-α能够分泌促炎因子增加内皮细胞合成并释放细胞因子，通过减少胰岛素介导的葡萄糖及脂肪转运诱发IR[16]；（2）TNF-α通过干扰胰岛素受体信号传导，阻碍胰岛素受体亚单位和胰岛素受体底物（IRS-1）磷酸化，降低IRS-1与胰岛素受体结合的能力从而引发IR；（3）TNF-α使升糖激素如胰高血糖素、生长激素等水平升高，降低胰岛素敏感性，导致IR[17]；（4）促进脂解作用，使外周FFA增加诱导IR。

3.2 IL-6

IL-6是一种多功能细胞因子，通过控制凋亡调节脂肪和肌肉组织的总量发挥免疫和炎症反应作用[18]。IL-6诱导IR的机制如下：（1）过量的IL-6可通过干扰胰岛素信号转导阻碍IRS-1与胰岛素受体结合，引发IR；（2）瘦素具有抑制胰岛素的作用，IL-6受体和瘦素受体的信号通路相同，IL-6与瘦素竞争受体引起瘦素抵抗，引发高胰岛素血症和IR；（3）IL-6可参与抑制APN表达诱发IR；（4）IL-6诱导细胞因子信号转导抑制因子家族（SOCS）蛋白表达抑制胰岛素信号转导，抑制IRS-1磷酸化，参与IR；（5）IL-6可通过影响脂质的代谢而影响胰岛素作用与葡萄糖代谢，诱导IR[19]；（6）IL-6具有脂解作用，使外周FFA增加诱导IR。

3.3 CRP

CRP是机体发生炎症时肝脏产生的一种反应蛋白，可激活免疫调节功能而引发炎症反应，是临床非特异性炎症标志物。研究显示，机体存在炎症时，CRP与IR存在高度相关性，当机体存在炎症反应，CRP升高抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，降低胰岛素抑制肝糖输出能力，加重IR[20]。CRP还能激活JNK与激活蛋白-1等信号途径，上调炎症基因如IL-6的表达，加重炎症反应，从而影响胰岛素敏感性，导致IR[21]。

4 颗粒蛋白前体（PGRN）

PGRN是近年来发现的一种新的参与IR的脂肪因子[22]。日本学者发现它可以使胰岛素不能发挥降糖作用，其在肥胖者体内高水平表达[23]。表现为：（1）PGRN与CRP呈正相关[24]，CRP与IR存在高度相关性，参与炎性反应间接导致IR；（2）PGRN通过PEPK-Eif2a依赖途径引发ER，阻碍ER的分子伴侣4-苯丁酸导致胰岛素敏感性恢复延迟，引发IR[25]；（3）PGRN可抑制IBS-1酪氨酸磷酸化，影响胰岛素磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路，引发IR[26]；（4）PI3K与细胞自噬密切相关[27]，细胞自噬因子Atg7广泛参与自噬泡形成以及自噬泡形成后包裹降解细胞的过程。而肥胖者体内Atg7表达水平低，在抑制Atg7的表达后，内质网应激物PERK、Eif2a、Chop显著升高，PGRN易与自噬体Fc段结合，使体内自噬平衡失衡，引起IR。

5 结束语

综上所述，肥胖患者中的APN，FFA，炎性因子，PGRN和IR有着显著的联系，但具体发病机制还有待进一步研究，本文简要综述各种影响因子的作用机制，仅供诊断疾病和研究疾病的发展提供一定依据，为之后疾病治疗新方法提供一定理论参考。