低剂量与高剂量枸橼酸咖啡因对原发性呼吸暂停早产儿呼吸暂停次数相关不良反应事件和临床结局的影响

刘志华， 史莉莉， 岳金超， 魏朝霞， 张丙金， 焦海妹

(1.胜利油田中心医院儿科一病区， 山东 东营 257000 2.山东省东营区人民医院外五科， 山东 东营 257000)

呼吸暂停是早产儿常见临床表现之一。早产儿原发性呼吸暂停发生率为20%～30%，胎龄越小、体质量越低其发生率越高。胎龄34～35周的早产儿呼吸暂停发生率为7%，极低出生体质量儿可达50%，出生质量<1 000 g的早产儿发生率为84%[1]。在早产儿呼吸暂停的治疗中，咖啡因具有良好的临床效果，但在实际工作中用药剂量尚未标准化[2]。本研究探讨了低剂量与高剂量枸橼酸咖啡因对原发性呼吸暂停早产儿呼吸暂停次数、相关不良反应事件和临床结局的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料:研究对象选取我院2017年1月到2018年12月收治的128例原发性呼吸暂停患儿，采用前瞻性随机数字表法分为两组，每组各64例患儿。其中，对照组中，男35例，女29例，出生体重为(1237.35±335.26)g，胎龄为(29.78±2.21)周；观察组中，男34例，女30例，出生体重为(1238.21±331.27)g，胎龄为(29.65±2.36)周。两组患儿的临床资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。诊断标准[3]:呼吸停止时间<20s或早产儿呼吸暂停时间>20s，但出现肌张力低下、青紫和血氧饱和度降低(<90%)或伴有心率<100次/min。

1.2治疗方法:对照组:采用枸橼酸咖啡因(山西国润制药有限公司，国药准字H20183092)治疗，20mg/kg为首剂剂量，5mg/kg为24h后的维持量，静脉注射，每日1次，停药时间为呼吸暂停停止7d后。观察组:20mg/kg为首剂剂量，15mg/kg为24h后的维持量，静脉注射，每日1次，停药时间同对照组。

1.3观察指标:比较和记录两组患儿治疗有效率、不良反应事件和临床结局。

1.4疗效评价:①有效:咖啡因治疗起始后48h内，呼吸节律无显著异常，撤机成功且呼吸暂停<3次/d。②撤机成功:咖啡因治疗期间无需使用呼吸中枢兴奋药物或机械通气或咖啡因治疗起始后48h内撤机[4]。③呼吸暂停:呼吸停止时间<20s或呼吸暂停时间>20s，但出现肌张力低下、青紫和血氧饱和度降低(<90%)或伴有心率<100次/min[5]。

1.5不良反应事件:包括喂养困难、心动过速(心率>180次/min)、烦躁不安、高血糖(>7mmoL/L)、高血压(高于同年龄、同性别第95百分位)、消化紊乱及电解质紊乱等。

1.6临床结局:包括院内死亡、慢性肺病(又称支气管肺发育不良，诊断标准:生后28d仍需用氧)及其他并发症(早产儿视网膜病变、肺出血、脑室内出血等)和患儿的住院时间。

2 结 果

2.1两组患儿的治疗效果比较:观察组的撤机成功率和治疗有效率明显高于对照组，呼吸暂停次数明显少于对照组，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。两组的给氧治疗天数和机械通气天数相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿的治疗效果比较

2.2两组患儿的不良反应事件比较:两组患儿的不良反应事件比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患儿的不良反应事件比较n(%)

2.3两组患儿的临床结局比较:两组患儿的临床结局比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患儿的临床结局比较

3 讨 论

目前，临床上采用枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的所用剂量尚未标准化[6]。有研究表明[7]，由5mg/kg提高至20mg/kg的枸橼酸咖啡因的每日维持剂量，对患者的耐受情况未产生影响。王玉等[8]研究显示，原发性呼吸暂停的早产儿使用低剂量(首剂量20mg/kg，每日维持10mg/kg)枸橼酸咖啡因，与使用高剂量(首剂量40mg/kg，每日维持20mg/kg)枸橼酸咖啡因相比，发生不良反应(如心动过速等)的概率降低。申新田等[9]的研究显示，最高至30mg/kg的枸橼酸咖啡因的每日维持剂量，对早产儿呼吸暂停的治疗依然安全，将50mg/kg作为枸橼酸咖啡因的首剂量，相比于低首剂量，前者所获得的短期疗效更好。早产儿原发性呼吸暂停引起的心动过缓及低氧血症可增加神经系统发育异常、脑积水及脑室内出血的危险。以上资料显示，较高的枸橼酸咖啡因剂量可增加不良反应的发生，其治疗剂量安全范围较大，虽然高剂量可降低呼吸暂停发生率，但其负面影响不容忽视。因此，选择合适的枸橼酸咖啡因剂量对早产儿呼吸暂停的治疗十分关键。

据报道，本研究折中选取高剂量与低剂量枸橼酸咖啡因进行比较，以研究枸橼酸咖啡因的理想剂量，既能减少不良反应发生又能获得更好疗效[10]。观察组为高剂量组，其首剂量与对照组即低剂量组相同，均为20mg/kg。本院常用枸橼酸咖啡因剂量为对照组所用的低剂量，5mg/kg为24h后的维持量，观察组的15mg/kg为24h后的维持量。本研究结果显示，观察组的撤机成功率和治疗有效率明显高于对照组，呼吸暂停次数明显少于对照组，差异均具有统计学意义，结果说明，相比于低剂量的枸橼酸咖啡因每日维持量，高剂量获得的效果更好。但本研究中，两组的给氧治疗天数和机械通气天数相比，差异均无统计学意义，与何苑棉[11]的研究结果不一致，可能与其使用的高维持剂量为20mg/kg有关。本研究结果还显示，两组患儿的不良反应事件(喂养困难、心动过速、高血糖、烦躁不安、消化紊乱、高血压、电解质紊乱)比较，差异无统计学意义。而薛颖[12]的报道显示，与低剂量组患儿相比，高剂量组显著提高心动过速发生率。本研究的研究结果表明，本研究中所采用的高剂量枸橼酸咖啡因不会导致患儿发生更多的不良反应。本研究中，两组患儿的临床结局(慢性肺病、死亡、其他并发症)和住院天数比较，差异无统计学意义。这一研究结果提示，本研究所使用的高剂量枸橼酸咖啡因不会对患儿的临床结局造成影响。

综上所述，将20mg/kg为首剂剂量，15mg/kg为24h后的维持量作为枸橼酸咖啡因治疗原发性呼吸暂停的早产儿的使用剂量，不会引起更多的不良反应发生，且疗效可靠，值得在临床上进行应用推广。