戈利木单抗配合来氟米特治疗甲氨蝶呤疗效不佳活动性类风湿关节炎的疗效探析

潘 璐， 赵 华， 牛 刚， 方 皓

(1.四川大学华西医院风湿免疫科/华西护理学院， 四川 成都 610041 2.四川省肿瘤医院研究所， 四川 成都 610041)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)好发于中年女性，是造成我国人口劳动力下降甚至丧失的主要致病因素[1]。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)属于抗风湿性药物(DMARDs)，是治疗RA的锚定药物，但30～40%的RA患者服用MTX后出现不同程度的副反应，直接影响治疗效果[2]。有研究提出[3]，对于MTX治疗不佳的活动期RA患者采用来氟米特联合肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂治疗效果较佳，伐利木单抗属于新TNF-α抑制剂，为研究伐利木单抗联合来氟米特在MTX治疗效果不佳的活动性RA患者中的治疗效果，我院开展如下研究。

1 资料与方法

1.1一般资料:将医院2016年12月至2018年12月收治的70例MTX治疗效果不佳的活动性RA患者纳为研究对象，采用简单随机分组法，用随机数字表法将其均分为观察组与对照组，其中观察组男12例，女23例，年龄36～77岁，平均年龄(56.67±6.58)岁，RA病史3～10年，平均(6.11±1.27)年；对照组男10例，女25例，年龄35～79岁，平均年龄(58.13±7.34)岁，RA病史3～10年，平均(6.57±1.34)年，两组一般资料无显著性差异(P>0.05)，本研究经医院伦理委员会批准，患者知情且同意。纳入标准:患者均符合美国风湿病协会(ACR)制定的相关标准[4]，且疾病处于活动期；关节肿胀数目≥4个，关节压痛数目≥6个，晨僵时间≥45min；既往接受MTX治疗三个月以上，但病情未见明显改善；患者参与研究前一个月内未接受任何影响实验结果的其他治疗。排除标准:排除合并感染者、恶性肿瘤者，既往活动性肺结核史者、内分泌疾病者，妊娠期或哺乳期妇女。

1.2方法:对照组患者服用来氟米特(苏州长征-欣凯制药有限公司，国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01032005)，20mg/次，1次/d，观察组在以上基础上皮下注射戈利木单抗(Centocor Ortho Biotech Inc生产)，50mg/次，2次/周，连续治疗3个月后评估两组疗效。

1.3观察指标:①统计患者治疗前后晨僵时间、关节肿胀数目及压痛数目。②分别记录治疗前后患者疼痛VAS评分与医生对患者疾病情况的视觉模拟疼痛评分(visual analog scale,VAS)，VAS评分范围0～10分，得分与患者疼痛程度呈正比。③分别于治疗前后取患者空腹静脉血5mL，检测血沉(Erythrocyte Sedimentation Rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactionprotein,CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)水平。④分别于治疗前后，取患者空腹静脉血5mL，采用酶联免疫吸附法测定血清血清白介素-1β(IL-1β)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，采用单克隆免疫比浊法测定血浆纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products,FDP)及D-二聚体((D-dimer,DD)水平。⑤统计两组治疗效果:参照ACR制定的活动性RA疗效评定标准[5]对两组治疗效果进行评估，分为ACR20、ACR50与ACR70，其中ACR20为压痛关节数改善≥20%，肿胀关节数目改善≥20%，患者疼痛评估、疾病活动性总体评价、医生对疾病活动性评价、ESR、CRP或RF急性反应物5项中有3项改善超过20%；ACR50是指以上指标改善率超过50%；ACR70指以上指标改善率超过70%。⑥统计两组用药不良反应。

2 结 果

2.1两组治疗前后晨僵时间、关节肿胀及压痛情况比较:治疗后，两组晨僵时间均显著缩短，关节肿胀及压痛数目均显著下降(P<0.05)，且观察组治疗后晨僵时间、关节肿胀及压痛数目均显著短于(少于)对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后晨僵时间关节肿胀及压痛情况比较

2.2两组治疗前后患者及医生VAS评分比较:治疗后，两组患者及医生VAS评分均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组治疗后患者及医生VAS评分显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后患者及医生VAS评分比较分)

2.3两组治疗前后ESR、CRP及RF水平比较:治疗后，两组ESR、CRP及RF水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组患者治疗后ESR、CRP及RF水平均显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4两组治疗前后血清相关物质水平比较:治疗后，两组血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组治疗后血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

2.5两组治疗效果比较:观察组ARC50及ARC70占比明显高于对照组(P<0.05)，见表5。

2.6两组不良反应比较:两组药物不良反应差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表3 两组治疗前后ESR CRP及RF水平比较

表4 两组治疗前后血清相关物质水平比较

表5 两组治疗效果比较n(%)

表6 两组不良反应比较n(%)

3 讨 论

RA是一种慢性全身性自身免疫性炎症，以对称性、多滑膜关节炎与关节外病变为主要表现，疾病好发于手、足、腕等小关节，随着病情发展最终将造成关节畸形并丧失功能[6]。药物干预是治疗RA的主要方式之一，而MTX属于抗风湿性药物(DMARDs)，是治疗RA的锚定药物，但MTX用药后效果不佳者急需新的代替性药物方案。我院将MXT治疗效果不佳的70例活动性RA者纳为研究对象，随机将其分为来氟米特及伐利木单抗联合来氟米特治疗，研究发现，联合用药可有效缓解患者晨僵、关节肿胀及压痛情况，降低疾病疼痛感，提高治疗效果，且药物不良反应较低。

来氟米特是一种新型异恶唑类免疫抑制剂，口服后在肠壁与肝脏内迅速转化为活性代谢物质A771726，该活性物质能抑制二氢乳清酸脱氢酶与络氨酸激酶活性，减少嘧啶生产，进而阻碍DNA合成，抑制活化淋巴细胞的增殖，此外，雷夫米特还可减少外周单核细胞聚集，抑制TNF-κβ依赖相关基因的表达，并对炎症前组织溶解酶产生的IL-1β表达产生抑制作用[7]。本文对照组MTX疗效不佳者仅服用来氟米特，结果提示，患者治疗后晨僵时间明显缩短，关节肿胀压痛情况也明显好转，ESR、CRP及RF水平也明显降低，提示来氟米特在RA中的应用价值，与杨茹等[8]研究结果一致。

随着临床研究的不断深入，我们发现RA发病过程中，伴随着多种炎症细胞因子的活化，其中TNF-α可激活血管内皮细胞，增强内皮细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，促进血管内皮黏附，还可增加滑膜与内皮细胞成纤维细胞生长因子(FGF)释放，促进TNF-α、IL-8等物质等生成，进一步加重组织损伤，参与了疾病进展的整个过程[9]。而TNF-α抑制剂能有效缓解RA病情，减轻炎症及关节破坏，伐利木单抗是新型人抗TNF单克隆抗体，能以跨膜活性与可溶性形式与TNF-α结合，降低其生物活性，进而控制疾病进展[10]。本文观察组采用伐利木单抗联合来氟米特治疗后，其晨僵时间明显缩短，关节肿胀、疼痛情况明显好转，ESR、CRP及RF水平也明显降低，且各指标水平均优于对照组。

TNF-α、IL-1在促进RA发病及病情发展中其中至关重要的作用，本文研究发现是，经伐利木单抗治疗后，患者血清TNF-α及IL-1β水平明显降低，提示抗TNF-α可有效抑制TNF-α生物活性，减轻疾病压力，提高治疗效果。而FDP是纤维蛋白被降解的产物的总称，作为纤溶亢进的标志分子，血清FDP水平升高反映了患者机体纤溶功能亢进，而DD是交联纤维蛋白经纤溶酶降解后的特征性产物，其血清含量增高代表了机体内存在纤维蛋白血栓及继发性纤溶亢进。本文观察组经治疗后，以上物质水平均明显降低，提示RA患者机体纤溶亢进情况减轻，RA病情得以缓解。

综上所述，伐利木单抗联合来氟米特在MTX治疗效果不佳的活动性RA患者中具有良好的治疗效果，能有效缓解患者晨僵、关节肿胀压痛等临床症状，降低其ESR、CRP、RF及血清相关炎症物质水平，提高治疗效果，且不增加不良反应，值得临床推广。