乌司他丁联合血塞通通过干预凝血活化因子表达预防髋关节置换术前PTS 及术后DVT 形成的研究

芦 军，刘宏亮

髋关节置换术是采用人工假体置换患者病变关节的治疗方式，是目前治疗股骨头坏死、管关节骨折以及骨性关节炎等常用的方式。但是由于髋关节术后患者需进行下肢制动，而且由于外伤刺激会造成患者血液高凝状态，容易引起下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）[1]。根据相关研究显示，髋关节置换术后DVT 发生率高达24%～84%[2]。术后DVT 的发生一方面会造成下肢血液循环障碍，引起下肢功能障碍，另外由于下肢血栓不稳定容易脱落造成肺栓塞。乌司他丁是一种提取自尿液的活性物质，能够对纤溶酶在内的多种酶产生抑制作用，另外能够抑制酶凝血因子Xa、XIIa、VIII 等，起到抑制凝血系统的作用[3]。血塞通是一种中成药物，具有活血化瘀、扩张血管、抑制血栓形成的作用。两种药物均具有预防DVT 的效果，但两种药物联合应用报道相对较少[4]。本文旨在研究乌司他丁联合血塞通对髋关节置换术前高凝状态（PTS）的影响极其预防术后DVT 的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016 年4 月—2018 年4 月收治的120 例行髋关节置换术的患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，各60 例。两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性，见表1，本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）所有患者均进行髋关节置换术；（2）患者术前无凝血功能异常疾病；（3）患者术前1 个月内未使用任何抑制血液凝固的药物；（4）患者对本次研究知情同意。排除标准：（1）患者合并严重心、肺、肾等重要脏器功能衰竭；（2）患者合并认知功能障碍；（3）患者术前合并DVT。

1.3 方法 两组患者入院后均进行常规术前准备，术后均禁烟、限酒等，并采用静脉泵、弹力袜等物理措施进行治疗。对照组患者术前24 h 皮下注射低分子肝素（批准文号：国药准字H20053200，生产单位：昆明积大制药股份有限公司）38 IU/kg。术后1 天开始静脉滴注血塞通（批准文号：国药准字Z20073255，生产单位：江苏康缘药业股份有限公司）治疗，每日1 次，每次10 mL 加入5%葡萄糖溶液250 mL 中静脉滴注。观察组患者术前1天、术后1、2、3 天分别给予乌司他丁（批准文号：国药准字H19990133，生产单位：广东天普生化医药股份有限公司）治疗：10 000 U/kg，加入到100 mL 生理盐水中缓慢给药。术后其他给药同对照组，治疗2 周。术后鼓励患者尽早恢复饮食并进行功能锻炼。

1.4 观察指标 统计患者术后3 周内DVT 的发生情况。分别于入院当天、术前4 h 采集患者空腹静脉血，检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）。于入院时、术后即刻、术后3 d、术后21 d 时分别采集患者空腹静脉血，检测患者血清C 反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸、D-二聚体水平。分别于麻醉诱导前（Ta）、手术开始后5 min（Tb）、手术开始后30 min（Tc）、术后1 h（Td）采集患者空腹静脉血，采用ELISA 法检测患者血浆血栓素B2（TXB2）、11 去氢血栓烷B（DH-TXB2）、凝血酶敏感蛋白（TSP）、β 血小板球蛋白（β-TG）、血小板α 颗粒膜蛋白（GMP-140）。分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血3 mL，检测全血黏度、血细胞比容、纤维蛋白原等指标。同时记录两组患者治疗前后不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS20.0 统计软件分析，以百分数（%）表示计数资料，组间对比采用χ2检验；以表示计量资料，多组间对比使用方差分析，组间两两比较使用LSD-t检验。对于多时间点重复测量的计量资料，采用重复测量方差分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术前PLT、APTT、PT 比较 两组患者入院时PLT、APTT、PT 差异无统计学意义（P＞0.05）；术前4 h，对照组PLT 较观察组降低（P＜0.05），两组APTT、PT 差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者术前APTT、PLT、PT 比较

2.2 两组术后DVT 发生情况比较 对照组术后3 周内共24 例患者出现DVT，DVT 发生率为40.0%，观察组共8 例患者出现DVT，DVT 发生率为13.3%；观察组DVT 发生率显著低于对照组（χ2=10.921，P＜0.001）。

2.3 两组不同时间点凝血活化因子水平比较 不同时间点凝血活化因子水平均为Ta 时最低，Tc 时最高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组Ta、Tb时间的凝血活化因子水平相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），Tc、Td 相比较，观察组TXB2、DH-TXB2、TSP 均 低 于 对 照 组（P＜0.05）， 两组各个时点的GMP-140 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 两组不同时间点CRP、同型半胱氨酸和D-二聚体水平比较 治疗前，两组血清CPR、同型半胱氨酸、D-二聚体水平差异无统计学意义（P＞0.05）。术后即刻，两组患者CRP、同型半胱氨酸、D-二聚体水平均较治疗前升高，术后3、21d 逐渐降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前和术后即刻时，两组间CRP、同型半胱氨酸、D-二聚体差异无统计学意义；术后3、21d，观察组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组不同时间点凝血活化因子比较（n=60）

表4 两组不同时间点CRP、同型半胱氨酸、D-二聚体水平比较

2.5 两组患者血流动力学指标比较 治疗前，两组间全血黏度、纤维蛋白原、血细胞比容水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的全血黏度、纤维蛋白原、血细胞比容均低于治疗前，且观察组的血细胞比容、纤维蛋白原、全血黏度均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者血流动力学指标比较

2.6 两组不良反应比较 两组患者术中、术后均未出现异常出血功能等凝血障碍相关并发症。

3 讨论

髋关节置换术是一种采用人工假体替换患者病变髋关节的重要治疗手段，主要用于股骨头坏死、股骨颈骨折、骨性关节炎等疾病[5]。术后下肢深静脉血栓是下肢手术较为常见并发症之一，容易造成下肢血液循环障碍，而且由于栓子容易脱落，造成肺栓塞[6]。一方面是由于手术期间麻醉药物等影响，会引起心脏收缩降低，外周血管收缩等现象，影响患者血液循环能力[7]。另一方面，术后镇痛药物多有抑制心率的作用，术后镇痛同样能够引起患者血流缓慢[8]。此外，由于患者术后要进行相当长时间卧床，下肢肌肉活动不足，血流缓慢加重术后下肢静脉血栓的发生。目前，临床中预防下肢深静脉血栓的方法主要包括外用静脉泵、弹力袜等物理方法以及抗血小板聚集药物等[9]。

血栓通是临床中常用的一种药物，根据新相关研究血栓通能够抑制血小板聚集，调节血流动力学，具有预防血栓形成的作用，在下肢静脉血栓中具有一定治疗和预防作用[10]。低分子肝素钠是一种临床中常用的抗凝药物，能够对多种凝血因子产生抑制作用，具有较强抗凝血作用[11]。乌司他丁尿液中的一种活性物质，能够对胰蛋白酶、纤溶酶等多种酶产生抑制作用[12]，根据相关研究，乌司他丁能够对TXB2 产生抑制作用，因此具有一定抗凝作用。本次研究中，对照组患者术前24 h 注射低分子肝素钠进行预防，观察组患者术前、术后采用乌司他丁进行预防，术后对照组患者采用静脉注射血栓通进行治疗，观察组患者在对照组基础上继续采用乌司他丁治疗3 天。本研究比较两组患者不同时间点血浆TXB2 水平，显示观察组患者术中及术后TXB2 水平显著低于对照组。此外，本研究还对DH-TXB2、TSP、β-TG、GMP-140 等进行检测，结果显示术中各因子水平最高，术后开始降低，其中观察组各时间点DHTXB2、TSP、β-TG 均低于对照组，说明乌司他丁能够降低TXB2、DH-TXB2、TSP、β-TG 水平，因此能够起到预防术后DVT 的作用。

本研究观察组术前4 h 的PLT、APTT、PT 较入院时无明显变化，对照组术前4 h PLT 较入院时显著降低且低于观察组，其余指标与治疗前及观察组相比无明显差异。观察组术后DVT 发生率显著低于对照组，表明乌司他丁能够有效降低术后下肢静脉血栓发生，对预防术后静脉血栓的发生具有积极意义。

CRP 能够促进组织因子及凝血因子增多，有助于加速血栓的形成[12]。同型半胱氨酸能够引起动静脉血管内皮损伤，促进血小板聚集，加速血栓形成[13]。D-二聚体是一种纤溶系统激活时由D片段形成的二聚体，是急性血栓的敏感指标[14]。本次研究显示，术后即刻两组患者血清CRP、同型半胱氨酸、D-二聚体水平较治疗前显著升高，表明两组患者术后均出现凝血系统激活。术后3、21 d，观察组患者各项指标均低于对照组，表明采用乌司他丁联合血塞通能够显著降低血清CRP、同型半胱氨酸、D-二聚体水平，并减轻血液高凝状态，利于预防下肢静脉血栓，效果优于单独使用血塞通。其主要原因可能与乌司他丁能够调节凝血因子和抑制凝血功能有关，并下调血清CRP、D-二聚体、同型半胱氨酸等[15]。

髋关节置换术后由于手术因素影响，患者会出现血液黏稠度增加、血流速度减慢等血流动力学指标改变[16]。本研究对两组患者治疗前后血流动力学指标进行监测，结果显示，观察组患者治疗后纤维蛋白原、全血黏度、血细胞比容等指标均低于对照组。研究表明，采用乌司他丁能够降低血液黏稠度，改善血液动力学指标，其原因主要与乌司他丁增强抗凝血作用有关，通过降低全血黏度、纤维蛋白原水平，改善术后血流动力学，利于血栓的预防[17]。此外，本次研究还对两组患者术后不良反应的发生进行监测，结果显示两组患者均未出现凝血功能障碍性不良反应，表明采用乌司他丁联合血塞通术后应用安全性较高。

综上所述，采用乌司他丁联合血塞通能够预防术前PTS 和术后DVT 形成，能够降低凝血因子水平，降低术后CRP、同型半胱氨酸、D-二聚体水平，改善血流动力学指标，抑制下肢深静脉血栓形成。