复方斑蝥胶囊预防III 期结直肠癌患者术后复发转移的多中心临床研究

郑佳彬，王应天，关 靓，李冰雪，李 奇，林洪生，侯 炜，刘 杰，刘云鹏，张瑞明，刘牧林，田 峰

结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，流行病学数据显示全球每年结直肠癌新发病例超过180 万例，居恶性肿瘤第3 位；死亡约88.1 万，居恶性肿瘤第2 位[1]。30%～40%的结直肠癌患者初治时即为Ⅲ期[2]，Ⅲ期患者肿瘤侵犯周围组织范围较大，浸润深度较深，存在不同程度的淋巴结转移，均为术后发生复发、转移最终导致死亡的高危因素，显著降低了5 年生存率[3]。研究显示，存在淋巴结转移的患者，5 年生存率低于30%[4]。减少Ⅲ期结直肠癌术后患者复发转移，延长患者生存，是临床研究的主要目标。以往的研究数据显示，中医药应用与Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌术后复发转移减少相关[5]，然而尚缺乏随机对照研究证实中医药预防Ⅲ期结直肠癌术后复发转移的疗效和安全性。复方斑蝥胶囊是临床上常用的肿瘤中成药，具有扶正解毒，化瘀散结的作用，符合恶性肿瘤术后巩固治疗的原则[6]。既往临床和基础研究均显示出其对肠癌有较好的防治作用，且为口服剂型，多年临床实践显示出良好的安全性，适宜术后长期巩固治疗[7-9]。因此，本研究以复方斑蝥胶囊为干预药物，按照多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究方法，初步探索中医药治疗对于预防Ⅲ期结直肠癌患者术后复发转移的作用。

1 资料与方法

1.1 研究方法 本研究采用多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究方法，研究中心作为分层因素，采用“分层区组随机化方案”，从2010 年9 月—2013 年2 月，随机入组141 例患者，观察组68 例，对照组73 例，见图1。

图1 临床试验流程图

1.2 纳入标准 (1)Ⅲ期结直肠癌术后辅助化疗4个周期以上的患者；(2)心、肝、肾和造血系统功能基本正常（NCI CTC3.0 评价标准小于Ⅱ度）者；(3)年龄18 ～75 岁；(4)预计生存期6 个月以上；(5)Karnofsky 评分≥60 分；(6)距末次化疗结束时间4周内者；(7)自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性好，可随访。

1.3 排除标准 (1)孕妇、儿童、糖尿病和精神病患者；(2)联合靶向治疗的患者；(3)对本试验药物过敏者。

1.4 治疗方案 观察组服用复方斑蝥胶囊（规格：0.25 g/粒，黄褐色至棕褐色粉末，贵州益佰制药股份有限公司生产，生产批号：100101），3 粒/次，2 次/d；对照组给予复方斑蝥胶囊模拟剂（规格：0.25 g/粒，黄褐色至棕褐色粉末，贵州益佰制药股份有限公司生产，生产批号：100101），用量用法同前。两组患者最后一周期化疗结束后四周内开始服用试验药物，连续给药不超过6 个月。治疗期每2 个月访视一次，随访期第一年每3 个月随访1 次，以后每6 个月随访1 次。试验过程中研究者、受试者均处于盲态。

1.5 评价指标 以无病生存期（DFS）为主要结局指标，定义为从随机化分组开始到复发、转移或死亡的时间；生活质量（EORTC QLQ-C30 量表），临床症状（EORTC QLQ-C30 量表的症状条目）为次要结局指标（本研究通过计算不同观察节点评估与基线评估的差值代表患者相关情况变化，其中总健康评分得分越高说明生命质量越好，症状评分越高表明症状或问题越多，生命质量越差）；以CTCAE3.0 标准评价安全性。

1.6 统计学方法 采用Epidata 2.0 软件建立数据库，数据分析采用SAS 9.1 统计分析软件。运用Kaplan-Meier 法计算生存率，组间生存率的比较采用Log-rank 检验。均采用双侧假设检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基线情况 两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 观察组与对照组患者基线资料比较

2.2 复发转移情况 中位随访时间36.5（26.3～54.3）个月，失访13 例（观察组6 例，对照组7 例），共有23 例患者发生复发转移，其中观察组8 例（11.8%），对照组15 例（20.6%）。观察组的2 年DFS 为95%，高于对照组的82%，差异有统计学意义(HR=0.24，95%CI 0.07-0.85，P=0.02)；观察组的1 年DFS 为100%，与对照组的93%差异无统计学意义（HR=0.00，P=0.06）；观察组的3 年DFS 为87%，与对照组的77%差异无统计学意义（HR=0.52，P=0.16），见图2。

图2 两组患者生存曲线

2.3 生活质量 依据生存质量调查表（EORTC QLQ-C30）评价，采用重复测量资料混合效应线性模型分析，经治疗后观察组患者的总健康状况评分较对照组明显升高，疲乏、疼痛、气促症状评分较对照组明显降低，差异均有统计学意义，见图3～6。

图3 两组总健康评分变化

图4 两组疲乏评分变化

图5 两组疼痛评分变化

图6 两组气促评分变化

2.4 安全性 用药期间两组分别有1 例发生轻度、一过性白细胞减少，评估后均与干预药物无关。两组均无严重不良反应发生。

3 讨论

美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推荐Ⅲ期结直肠癌患者术后常规行化疗辅助治疗，以降低术后复发转移率，延长患者生存。以MOSAIC、XELOXA 为主的临床研究奠定了FOLFOX、XELOX 方案的一线治疗地位[10-14]。目前防治Ⅲ期结直肠癌术后复发转移的临床治疗策略主要有术前新辅助化疗和术后辅助化疗[15]，如以奥沙利铂为主的化疗方案能够降低6.2%～7.5%的5 年复发转移率[16]。安全有效的防治术后复发转移的治疗手段是临床研究的热点和难点。

中医药是我国肿瘤综合治疗的重要组成部分，以往研究数据显示，中医药联合化疗在防治Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌术后复发转移方面具有一定的作用，并且能改善生活质量[17]。Yang 等[18]采用队列研究观察了202 例Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌根治术后患者，观察组98 例在西医常规治疗基础上加用中医综合治疗，对照组104 例予以西医常规治疗，发现观察组和对照组的2 年复发转移率分别为2%、16%，中位复发转移时间分别为26.5、16 个月，差异有统计学意义。本研究数据证实，对于Ⅲ期结直肠癌术患者完成4 周期及以上术后辅助化疗患者，复方斑蝥胶囊能够进一步提高2 年无病生存率，改善临床症状，提高患者生存质量，且安全性较好。两组的3 年DFS 分别为87%和77%，无明显差异，可能与术后用药时间相对较短、样本量有限、Ⅲ期结直肠癌生物学行为差异等因素有关。需要在今后的研究设计时更好定位优势人群，探索合理的干预周期。

复方斑蝥胶囊由斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草组成，具有破瘀散结、解瘀通络的功效。组方中人参、黄芪、刺五加补益肺脾，山茱萸、女贞子滋补肝肾之阴，共奏扶助正气之效。三棱、莪术破血祛瘀，斑蝥、熊胆粉解毒止痛，同起祛逐邪气之功。甘草健脾益气、润肺止咳，解毒和中，调和百药，诸药合用，扶正与祛邪兼顾。既往的基础研究表明，复方斑蝥胶囊对DNA 的生物合成有抑制作用[19]，抗肿瘤机制是多途径共同参与的过程，如下调eIF-5A、PRDX2 和上调Annexinv等途径[20]来实现促凋亡抗增殖作用。组方中的人参[21]、黄芪[22]、莪术[23]、三棱[24]等中草药亦被证实具有抗肿瘤、调节免疫、增强食欲、提高体质等作用。以上研究均支持复方斑蝥胶囊攻补兼施的组方特点和多靶点的协同作用，能有助于防治肿瘤术后复发转移，又利于提高患者生存质量。并且复方斑蝥胶囊为口服制剂，临床应用方便，安全性好，患者易于接受。本研究仍存在一些局限性，随访周期不足5 年，干预周期较短，未能实现远期疗效的评估以及对肠癌患者术后复发转移危险因素的分析。今后的研究还需要进一步完善如术前是否接受治疗、区域淋巴结转移情况、左或右结肠之分、中医证候等多因素深入分析，并探索延长术后用药时间、延长随访时间以观察患者远期获益情况等。药物的安全性评价需密切关注，加强基于患者报告的不良事件评价，以更准确全面的临床数据为患者提供更加精准、有效安全的治疗手段。

致谢：感谢所有参与完成这项研究所做出贡献的研究者及患者，同时感谢北京天创明达医药科技有限公司对于本项目数据统计及图标制作做出的贡献和帮助。