不同血药浓度的氨磺必利对精神分裂症症状的影响

(临沂市精神卫生中心，山东 临沂 276005)

精神分裂症多起病于青壮年，是一种高复发率、高致残率、高社会危害性的慢性持续性疾病。氨磺必利为苯甲酰胺类新型非典型抗精神病药，能选择性地和边缘系统的多巴胺能D2、D3受体结合，对精神分裂症阳性与阴性症状均具有显著疗效，已成为临床一线用药。但是，不同患者对同一药物的有效剂量和耐受性差异较大。在精神疾病领域，治疗药物监测(TDM)已经成为了患者个体化用药的有效手段。本文通过研究氨磺必利的不同血药浓度对精神分裂症阴性、阳性症状的影响，探讨最佳血药浓度及药物剂量，实现个体化合理用药。

1 对象与方法

1.1研究对象 以2019年1—10月本院收治的精神分裂症患者为研究对象，纳入标准：根据《ICD-10精神与行为障碍分类》确诊为精神分裂症者；年龄18～65岁；所有患者或合法监护人签署知情同意书；采用医院食堂统一饮食，禁止抽烟、饮酒、咖啡、茶叶等。排除标准：氨磺必利过敏者；患有严重躯体病，酒精及药物成瘾者；孕妇和哺乳期患者；近6周曾用过长效抗精神病药或近2周曾用过CYP3A4或CYP2D6诱导剂或抑制剂者。共入组120例，其中男60例，女60例；年龄18～65岁，平均(39.87±10.25)岁。年龄分组标准：低龄组(18～34岁)，中龄组(35～49岁)，高龄组(50～65岁)。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2方法 入组后患者停用原药并且服用安慰剂清洗1周。氨磺必利(齐鲁制药有限公司生产，规格：50 mg/片或200 mg/片)起始剂量50 mg/d，根据病情需要逐渐增加剂量，最高剂量不超过1200 mg/d，共观察8周。在整个研究期，不使用其他抗精神病药、情感稳定剂、抗抑郁药和抗焦虑药，但有睡眠障碍与锥外系反应者可短期应用短效苯二氮卓类与抗胆碱能药。分别于治疗前及治疗后1、2、4、8周末应用阳性与阴性症状量表(PANSS)、治疗中出现的症状量表(TESS)来评定阴性症状、阳性症状与不良反应。在治疗前及治疗后1、2、4、8周末清晨同一时间点采集患者空腹静脉血5 mL，测定氨磺必利的血药浓度。

1.3疗效分析 PANSS减分率=[(基线分-第n次评分)/(基线分-30)]×100%，阳/阴性症状减分率=[(基线分-第n次评分)/基线分]×100%，评分的内部一致性系数Kappa值为0.8，减分率≥25%为有效，<25%为无效。

2 结果

2.1不同性别及年龄组各时段血药浓度的比较 经重复测量数据方差分析，不同性别组间氨磺必利的血药浓度无统计学差异(F=11.99，P=0.23)，不同年龄组间氨磺必利的血药浓度无统计学差异(F=22.32，P=0.15)。见表1。

2.2各时段PANSS量表评分比较 随着治疗时间的延长，PANSS量表总分、阳性症状分、阴性症状分、精神病理分均呈降低趋势，见表2。

2.3不同时间血药浓度、服药剂量及PANSS量表减分率的比较 随着治疗时间的延长，氨磺必利的剂量、血药浓度、PANSS总分及各因子分减分率具有升高的趋势，见表3。

表1 不同性别、年龄组各时段血药浓度比较

表2 氨磺必利治疗各时段临床症状的比较分)

注：治疗后各时间与治疗前的配对t检验，**P<0.01

表3 不同时间血药浓度、服药剂量及PANSS量表减分率的比较

2.4血药浓度与剂量及疗效的相关分析 除在治疗1周末氨磺必利血药浓度与PANSS阳性减分率无关外，在治疗第1、2、4、8周末的血药浓度与服药剂量、PANSS阳性、PANSS阴性、PANSS减分率均成正相关，见表4。

2.5同血药浓度组患者的临床疗效及不良反应比较 根据治疗后第4周末氨磺必利的血药浓度，将血药浓度≤100 ng/ml为低浓度组，100～200 ng/ml为中浓度组，≥200 ng/ml为高浓度组，比较各组的临床疗效，结果表明：不同浓度各指标比较均有统计学意义，见表5；两两比较显示：不同浓度各指标比较均有统计学意义(q=7.26～540.54，P<0.05)。

表4 血药浓度与各指标的关系(r)

注：*P<0.05，**P<0.01

表5 不同血药浓度组临床疗效及不良反应比较

3 讨论

研究显示[1]，氨磺必利能拮抗多巴胺D2、D3 受体，具有独特的双重作用机制,低剂量时主要阻断多巴胺D3/D2突触前自身受体，解除突触前抑制，促进多巴胺进入间隙量增加，增强前额叶皮质的多巴胺功能，改善阴性症状，高剂量时主要阻断突触后受体，有显著地拮抗多巴胺效应，从而改善阳性症状。本研究结果显示氨磺必利治疗不同时间点与治疗前PANSS量表评分比较均降低，差异有统计学意义，提示氨磺必利起效较快，对阳性症状及阴性症状均有效。

本研究还显示氨磺必利的血药浓度与患者的年龄、性别均无关，而与服药剂量、PANSS量表评分减分率呈正相关。国外一项研究显示[2]，在氨磺必利剂量相同的前提下，精神分裂症患者中女性的血药浓度明显高于男性，而血药浓度与药物剂量无明显相关性，这可能与不同民族药物代谢差异有关。本研究显示，第4周与第8周氨磺必利血药浓度无明显差异，提示治疗第4周末达稳态血药浓度，中等血药浓度的氨磺必利疗效最大且副反应最小。

根据2017版本的神经精神科治疗药物监测指南[3]，氨磺必利进行血药浓度监测的推荐级别为1级(强烈推荐)，血药浓度参考范围为100～320 ng/ml，半衰期为 12～20 h，实验室警戒浓度水平为 640 ng/ml，AGNP-TDM专家组建议氨磺必利的有效血药浓度为100～320 ng/ml，但这是依据非系统临床实践数据分析得出的。

由于氨磺必利的药代动力学个体差异较大，通过临床观察与病人的自我报告来监测精神药物的疗效及副反应的主观性很强[4]。而通过监测血药浓度，能够客观地反映临床效应、用药依从性及不良反应等信息，有利于优化药物治疗方案，减少病人的经济负担。