原发肾上腺自然杀伤T 细胞淋巴瘤合并肾透明细胞癌1 例并文献复习

魏双，孙志芳

高密市人民医院放疗科，山东 高密2615000

原发性肾上腺恶性淋巴瘤（primary adrenal lymphoma，PAL）非常少见，仅占结外恶性淋巴瘤的3%[1]，而其中原发肾上腺自然杀伤（natural killer，NK）T 细胞淋巴瘤更为罕见，国内在2003 年、国外在2007 年才首次报道此病[2-3]。同时性原发肾上腺NK T 细胞淋巴瘤合并肾透明细胞癌目前更是未见报道。本文报道1 例正在高密市人民医院接受治疗的同时性双侧肾上腺NK T 细胞淋巴瘤合并肾透明细胞癌病例，并进行相关文献复习，以期提高临床医师对该病的认识程度。

1 病历资料

患者男，59 岁，既往高血压病史5 年，口服替米沙坦降压治疗；2 型糖尿病史4 年，口服瑞格列奈及二甲双胍缓释片降糖治疗；无明确肿瘤家族史。半年前开始出现间断性头晕、恶心，偶有呕吐症状，3 个月余前开始出现双侧腰腹部疼痛，伴有明显乏力不适症状，夜间时有盗汗，食欲下降，近半年体重下降15 kg，余未诉明显不适。患者于2020年3 月18 日就诊于外院，血液检查示低钠低氯，皮质醇低，促肾上腺皮质激素明显增高，考虑存在肾上腺皮质功能不全；乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）319 U/L（增高）；肝肾功能、尿常规、便常规、心电图等均无明显异常。下腹部动态增强计算机断层扫描（CT）：右肾下极见类圆形异常强化影，边界较清楚，大小约29 mm×25 mm；双侧肾上腺见多发团片状低密度影，边界尚清，呈轻度强化；腹膜后未见明显肿大的淋巴结影（图1）。颅脑磁共振成像（MRI）、胸部及上腹部CT、骨发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT）检查均未见明显异常。给予补充糖皮质激素、纠正电解质紊乱治疗。待患者一般状况改善后，于2020年3月23日在全麻下行腹腔镜下肾癌根治性切除术（右侧）+腹腔镜下肾上腺切除术（右侧）。术后病理：（右肾）肾透明细胞癌[范围3.5 cm×2.5 cm，世界卫生组织/国际泌尿病理协会（World Health Organization/International Association of Urological pathology，WHO/ISUP）核分级：Ⅱ～Ⅲ级]，侵及局部肾被膜，未累及肾窦脂肪及输尿管断端，肾门血管断端内未见癌栓；免疫组织化学：细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（-），白细胞分化抗原10（leukocyte differentiation antigen 10，CD10）（+），CD117（-），波形蛋白（vimentin）（+/-），上皮钙黏蛋白（E-cadherin）（+），碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）（+），配对盒基因-8（pairing box gene-8，Pax-8）（+），α-甲基酰基辅酶A 消旋酶（alpha-methylacyl-CoA racemase，AMACR）部分（+），转录因子结合IGHM 增强子3（transcription factor binding to IGHM enhancer 3，TFE3）（-），Ki-67（+，5%）。（右侧肾上腺）非霍奇金淋巴瘤，伴大片坏死，结合形态学及免疫组织化学结果，考虑为NK T 细胞淋巴瘤，弥漫侵犯周围组织，脉管内见瘤栓。免疫组织化学：CD56（+），T 细胞内抗原-1（T-cell intracellular antigen-1，TIA-1）（+），颗粒酶B（granzyme B）（+），CD3（+），CD20（-），CD10（-），广谱细胞角蛋白（pan cytokeratin，CKpan）（-），Pax-8（-），突触囊泡蛋白（synaptophysin，Syn）（-），嗜铬颗粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（-），CD31（+），Ki-67（+，60%），S100（-），爱泼斯坦巴尔病毒编码核仁RNA（Epstein-Barr virus encoded small nuclear RNA，EBER）（原位杂交，+）。术后患者恢复尚可，未再有明显B 症状出现，持续口服泼尼松（每日共10 mg）补充糖皮质激素，口服碳酸钙、骨化三醇预防骨质疏松。术后未再服用降压药物，降糖药物只口服瑞格列奈，血压、血糖均在正常范围内。患者于2020 年4 月20 日就诊于高密市人民医院放疗科，血液检查示低钠低氯血症，皮质醇在正常范围内，促肾上腺皮质激素低，考虑口服激素治疗有效。复查胸腹部CT：肝右叶见低密度肿物，截面约4.3 cm×2.8 cm，增强扫描轻度强化。右肾及肾上腺缺如，左侧肾上腺区见低密度肿块，截面约3.2 cm×2.4 cm，轻度强化（图2）。行骨髓穿刺细胞学检查，未发现明显骨髓侵犯表现。考虑该患者疾病罕见且病情比较复杂，特邀请内分泌科、影像科、肾内科、肿瘤内科、血液科专家组织多学科诊疗（multidisciplinary team，MDT）讨论患者病情，经充分讨论考虑肝占位来源于肾癌转移可能性大，查阅文献得知，肾上腺淋巴瘤以双侧肾上腺同时受累多见[4]。结合患者病情，考虑左侧肾上腺占位为原发NK T 细胞淋巴瘤可能性最大。故明确诊断：肾透明细胞癌术后肝转移；双侧肾上腺NK T 细胞淋巴瘤；电解质紊乱；肾上腺皮质功能不全。根据最新相关治疗指南，与家属协商后，采用培门冬酶+奥沙利铂+吉西他滨（P-Gemox）方案化疗，肝脏转移灶暂不予处理，密切观察，若出现进展可考虑给予手术、介入、射频消融等局部治疗。患者已完成2个周期该方案化疗，2020 年6 月4 日再次返院，复查CT 示左侧肾上腺肿物及肝转移灶较前明显缩小（图3），但在肝右叶再次出现新发转移灶，与影像科医师沟通后，根据肝转移灶强化特点及疾病临床特征仍考虑来源于肾癌转移可能性大。

2 讨论

2.1 病因

图1 患者术前CT影像

图2 患者术后首次CT影像

图3 患者化疗2个周期后CT影像

恶性淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。在中国NHL 发病率高于HL，在恶性肿瘤的发病率中居男性第9 位，女性第10 位。恶性淋巴瘤的发病原因至今仍不明确，可能与免疫功能失调、感染、家族易感性、化学因素、物理因素及生活方式等多种因素有关。鼻型结外NK T 细胞淋巴瘤起源于活化NK 细胞或更少见的细胞毒性T淋巴细胞，其发病与EB 病毒感染有明确的相关性。肾癌是原发于肾的恶性肿瘤，其中以肾透明细胞癌为最主要的病理类型，其病因也尚不明确，比较公认的危险因素为吸烟、肥胖、高血压、高脂饮食及两类家族遗传学疾病[希佩尔-林道综合征（von-Hippel-Lindau，VHL）和家族性肾乳头状癌]。

2.2 临床表现和诊断

NK T细胞淋巴瘤好发于成人，男性多见，约2/3的病灶位于面部中线结构（鼻或鄂部），另1/3 位于鼻外，包括皮肤、胃肠道、睾丸和软组织。临床可出现淋巴瘤特有的B 症状：发热、盗汗、体重减轻。本例患者既有盗汗症状又有明显的体重下降，除全身症状外，主要表现为受累器官的表现。同时本例患者累及双侧肾上腺，除腰背部酸痛外，还出现肾上腺皮质功能不全的表现，低钠低氯血症，高血压、高血糖病史多年，目前已停用降压药物，降糖药物减量，均考虑为肾上腺皮质功能不全引起。肾上腺的受累在恶性肿瘤中比较常见，但肾上腺功能不全在恶性肿瘤的肾上腺受累中并不常见，因为少量的肾上腺功能储备足以维持生命。既往研究报道，在127 例NHL 患者中，只有4 例患者有肾上腺功能不全[5]，但积极处理肾上腺功能不全会改善生活质量[6]。因此在临床工作中要重视对肾上腺功能的评估，特别是双侧肾上腺受累的患者，要及时改善患者的肾上腺功能。若患者以肾上腺皮质功能不全就诊也要考虑到恶性肿瘤的可能性。该病的初始发现多依赖影像学检查，周良平等[7]研究发现，CT 上肾上腺淋巴瘤呈浸润性生长，多表现为肾上腺边缘清楚的软组织肿块，形态可表现为圆形、椭圆形或不规则形。而对于其强化特点，臧欢欢等[8]研究发现，肾上腺淋巴瘤为乏血供或少血供肿瘤，CT 增强检查动脉期仅轻度强化，随着对比剂逐渐扩散，静脉期可呈均匀的轻中度强化，延迟期持续强化。本例患者左侧肾上腺占位强化特点与之较符合。病理及免疫组织化学结果仍是确诊的金标准，结外NK T 细胞淋巴瘤以血管侵犯和血管破坏性浸润为特征，CD3 的表达是NK T 细胞淋巴瘤区别于其他淋巴瘤的指标，CD56、细胞毒性分子、NK 细胞及T 细胞相关抗原，如CD4、CD8 等均可为阳性。因该病与EB 病毒感染有密切相关性，故几乎所有肿瘤细胞均表现为EBER 阳性[9]。根据该患者肾上腺免疫组织化学结果，考虑符合该疾病的诊断。

肾透明细胞癌临床上常表现为三联征：血尿、腰痛及腹部肿块，但随着人们健康意识的提高，三联征同时出现的患者已不多见。本例患者未出现血尿，也未触及腹部肿块。肾透明细胞癌的发现也依赖于影像学检查，腹部B 超多作为首选检查手段。B 超下肿物常呈边界清晰的实性肿物，可检出丰富的血流信号。对于增强CT 检查，动脉期多表现为不均质强化，静脉期及平衡期强化程度降低，低于周围肾实质，即典型的“快进快出”式强化[10]。本病最终也要依靠病理诊断确诊。本例患者肝脏转移灶动脉期表现为点片状不均匀强化，静脉期及延迟期强化程度较前减低，考虑符合肾癌转移影像学表现。但患者进行2 个周期化疗后复查CT 示原肝转移灶及左侧肾上腺病灶均显著缩小，根据临床，更倾向于来源于肾上腺转移，最终诊断需依赖病理学检查，与家属协商后暂不行病理学检查。

2.3 治疗和预后

NK T 细胞淋巴瘤根据原发部位的不同分为上呼吸消化道原发NK T 细胞淋巴瘤和非上呼吸消化道原发NK T 细胞淋巴瘤。原发于上呼吸消化道的NK T 细胞淋巴瘤早期应以局部扩大野的放疗为主，有高危因素的患者可加用全身化疗。而原发于非上呼吸消化道的NK T 细胞淋巴瘤应以全身化疗为主，同时配合受累部位的局部放疗（序贯或夹心放化疗）。而既往研究证实，传统长春新碱+环磷酰胺+表柔比星+泼尼松（CHOP）或CHOPlike 化疗方案对该类疾病疗效不佳，可能与肿瘤细胞高表达P-糖蛋白有关[11-12]。近年来有研究表明，以门冬酰胺酶为基础的化疗方案对该病疗效优于CHOP 方 案。Wang 等[13]采 用P-Gemox 化 疗 方 案 联合放疗治疗35 例早期结外NK T 细胞淋巴瘤患者，完全缓解（CR）率为80.0%，总有效率达94.3%，2 年无进展生存率为77.1%，生存率为82.9%。一项多中心研究同样获得类似的结果，CR 率为88.6%，总有效率为95.2%，3 年无进展生存率和生存率分别为72.8%、73.0%[14]。对于初治晚期或复发难治性患者，应以全身化疗为主，但疗效差，在化疗获得缓解后，应考虑自体造血干细胞移植的可行性。随着对该病发病机制的研究及靶向治疗、免疫治疗的兴起，NK T 细胞淋巴瘤在免疫治疗、靶向治疗方面也有了长足的发展。如：针对CD38、CD30、CD56、程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也 称PD-L1）等的单克隆抗体；针对血小板源性生长因子、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信号通路的小分子抑制剂；EB病毒特异性细胞毒性T 细胞以及表观遗传学药物、免疫抑制剂等。目前多采用国际淋巴瘤预后指数（international lymphoma prognosis index，IPI）评估淋巴瘤患者预后，但其对NK T 细胞淋巴瘤预后的预测不够理想。目前多采用EB 病毒DNA 载量的自然杀伤淋巴瘤预后指数（prognostic index of natural killer lymphoma with EBV DNA，PINK-E）预后评分系统和NK T 细胞淋巴瘤列线图模型对其进行风险分层。本例患者为非鼻型且EBV-DNA（+），属于中危组，考虑预后欠佳。近年来有学者根据血清代谢组学，建立了包括丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和琥珀酸在内的天冬酰胺酶相关代谢（asparaginase-associated metabolic，AsPm）评分，可有效预测患者对基于天冬酰胺酶的治疗方案的反应[15]。随着临床试验的不断开展，相信NK T 细胞淋巴瘤患者的预后会越来越好。

局限性肾透明细胞癌是以手术为主要治疗手段的疾病，根据疾病分期及患者情况，可选择根治性肾切除术或保留肾单位的肾切除术。局部治疗方法包括冷冻治疗、射频消融、高强度聚焦超声等。有时为缩小肿瘤或减少出血，介入也是可选择的手段之一。单纯放疗或化疗对肾癌患者疗效不佳，故不作为首选。而肾透明细胞癌的全身治疗以分子靶向治疗、免疫治疗为主。近年来肾癌的分子靶向药物逐渐应用于临床，如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗、依维莫司、卡博替尼等，均为肾癌患者的治疗带来福音。同样的，随着免疫治疗的不断发展，以纳武单抗为代表的免疫治疗药物更是为肾癌患者带来更多的治疗选择。对于早期局限性肾癌，肿瘤分期、WHO/ISUP核分级、病理类型均是预后的独立影响因素，而有超过20%的局限性肾癌患者接受手术后会发生转移[16]。Staehler 等[17]报道了88 例肾癌合并肝转移患者，其中66 例行转移性肝切除术，术后5 年的总生存率为62.2%，中位生存时间为142 个月；未行手术的患者5 年中位生存时间为27 个月。本例患者术前肾脏病灶局限，分期较早（T1期），但术后1 个月复查时即出现肝转移，更说明了该病存在较强的肿瘤异质性及侵袭性。对于发生远处转移的患者，尤其是肝转移，临床上应根据患者的身体状况选择更加积极的治疗措施，以延长患者的生存期。

原发肾上腺NK T 细胞淋巴瘤在临床上属于罕见病，临床表现多样，无特异性肿瘤标志物可作为疾病筛查指标，但病情发展快，预后差，在临床工作中应提高对该疾病的认识，避免漏诊、误诊。