非手术治疗在局部晚期下咽癌治疗中的作用和地位

刘茜，罗京伟

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科，北京1000210

下咽癌临床少见，确诊时多为局部晚期。因下咽与喉毗邻，故下咽癌的治疗势必涉及喉保留问题，外科手术在下咽癌的治疗中占据重要地位，如首选外科手术治疗，则多数患者需要进行全喉切除，丧失正常发音功能，严重影响患者的生活质量。因此如何保留下咽癌患者的喉功能即成为目前临床需要正视和解决的首要问题。目前针对喉保留的非手术治疗主要为放化疗联合治疗（如同步放化疗、诱导化疗序贯放疗），靶向治疗及免疫治疗仍在探索中。多项随机试验已证实了非手术治疗在局部晚期下咽癌患者保留器官中的可行性，但影响治疗决策的因素众多，不同治疗方案的喉保留预期成功率、相关不良反应在特定患者中不尽相同，这要求每个患者都应进行多学科评估，以制定最适合的治疗方案。本文总结下咽癌治疗中非手术治疗的国际经验，并结合临床实践经验，阐述非手术治疗在局部晚期下咽癌中的地位和作用。

1 非手术治疗在下咽癌中的应用

临床上采用的非手术治疗主要包括放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。国际上关于比较手术及非手术治疗下咽癌时保留喉的第一项关键性研究是针对局部晚期喉癌患者的美国退伍军人肿瘤研究组（Veterans Affairs Cancer Study Group，VA）试验，结果显示，诱导化疗2～3 个周期后有效的病例（原发肿瘤缩小≥50%）采用根治性放疗，其中64%的患者能有效地保留喉功能，并且疗效与全喉切除术联合术后放疗无差别。该研究奠定了诱导化疗序贯放疗在非手术治疗模式中的地位，为晚期喉癌患者保留喉功能提供了一种有效的治疗手段[1]。为进一步探讨放疗联合化疗的不同治疗方案的差异，RTOG 91-11 试验设计了3 种治疗方案：①诱导化疗序贯放疗/手术（IC 组）；②放疗同步化疗（CCRT 组）；③单纯放疗（RT 组）。结果显示，3组患者5 年和10 年总生存率（overall survival，OS）比较，差异均无统计学意义；在喉保留（larynx preservation，LP）方面，CCRT 组患者明显优于IC 组和RT 组；在局部控制方面，CCRT 组效果最好，但同时不良反应也相对严重；远处转移方面，IC 组风险最低[2-3]。从RTOG 91-11 试验开始，下咽癌的治疗由诱导化疗向同步放化疗过渡。多项试验均为下咽癌的治疗提供了思路（表1）[1-2,4-9]。

1.1 诱导化疗

第一项针对下咽癌非手术治疗的随机性研究是EORTC 24891，该研究分为诱导化疗序贯放疗/手术组（IC 组）和手术联合术后放疗组（S 组），两组患者的3 年无病生存率（disease free survival，DFS）分别为43%和32%，5 年DFS 分别为25%和27%，两组比较，差异均无统计学意义；IC 组患者的LP 为21.9%（5 年）和8.7%（10 年）。该项研究结果验证了诱导化疗联合放疗在局部晚期下咽癌中的可行性[4]。事实上，“喉器官保留”不同于“喉功能保留”，因此EORTC 24954研究进行了下咽癌“功能喉保留生存率（survival with functional larynx，SFL）”的随机性研究。该研究基于意大利两项早年的Ⅲ期随机研究结果[10-11]，对放化疗治疗顺序方面进行了调整，设置化放疗序贯组及放化疗交替组。结果显示，序贯组和交替组患者喉功能保留中位生存时间分别为1.6 年和2.3 年，5 年SFL、OS 分别为30.5%vs 36.2%、48.5% vs 51.9%，差异均无统计学意义。序贯组患者急性反应显著，可能与放疗总剂量较高（71.5 Gy vs 62.8 Gy）有关，但两组治疗效果相似，远期不良反应也无显著差异，考虑到临床实践方面，序贯组相对交替组的治疗流程更加简便易行，因此目前临床实践并不推荐交替方案[5]。

表1 下咽癌非手术治疗临床试验汇总

在局部晚期头颈部肿瘤中，顺铂+5-氟尿嘧啶（PF）诱导方案一直被认为是标准方法，但根据Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据表明，在PF 方案中加入多西紫杉醇（docetaxel，T）可进一步改善肿瘤应答率和患者生存率[12-13]。2000 年，GORTEC 启动了一项多中心前瞻性随机研究，即GORTEC 2000-01，旨在求验在下咽喉癌患者非手术治疗中使用TPF 诱导方案是否优于PF 方案，10 年中位随访结果显示，虽然TPF 组相较于PF 组在OS、DFS 和LRC 方面没有明显改善，但喉保留率显著提高，TPF 组和PF 组患者的5 年、10 年无喉功能障碍生存率（larynx dysfunction-free survival，LDFFS）分 别 为67.2% vs 46.5%（P=0.010），63.7% vs 37.2%（P=0.001）[6]。与GORTEC 研究对象全部为可手术患者不同的是，TAX 324 试验纳入了可手术、可手术但治愈可能性较小、不可手术的患者。亚组分析发现，TPF 组下咽喉癌患者的3 年无喉切除生存率（laryngectomyfree survival，LFS）为52%，PF 组为32%（P=0.030），绝对改善20%。与PF 组相比，TPF 组患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）更长（TPF 组vs PF 组=21 个月vs 11 个月，HR=0.66）。上述两项试验均表明TPF 诱导化疗的疗效优于PF方案，随后对有关于TPF 诱导化疗随机研究的荟萃分析也得到了TPF 对比PF 5 年OS 绝对获益7.4%的结果。因此，TPF 方案已成为目前头颈部鳞状细胞癌诱导化疗的标准方案[7,12-14]。

诱导化疗，又称新辅助化疗，其还具有一个特殊作用：从生物学上为下一步治疗的选择筛选患者。据报道，对诱导化疗的反应与放疗敏感性存在显著相关性，这提示可以通过诱导化疗筛选能够行放疗从而保留器官的患者[15]。Wolf 等[16]报道了关于使用单周期诱导化疗筛选喉癌患者的研究结果，晚期喉癌患者的疾病特异性生存率（disease specific survival，DSS）高达80%，并且65%的患者实现了喉保留。鉴于此结果出自单中心研究，故其有效性仍需大样本研究验证[16-18]。

个别患者就诊时便存在周围组织广泛受侵、咽喉功能严重减退，该类患者非手术治疗病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率低、挽救效果差，决策时应综合各学科讨论意见。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南推荐部分T3期、肿瘤负荷大的T4期、治疗前喉功能较差的患者首选全喉切除术[19]。但对于大部分晚期喉癌患者，诱导化疗方案仍可实现喉功能保留并且不产生对生存的影响。下咽及喉的解剖位置毗邻，故在喉功能保留方面，上述喉癌研究的结论为下咽癌的治疗也提供了参考思路。

1.2 同步放化疗

RTOG 91-11 研究得出了同步放化疗在局部区域控制率、保喉率方面均优于诱导化疗序贯放疗，但不能改善OS 的结论。2009 年，MACH-NC 的更新将头颈部鳞状细胞癌中的诱导化疗和同步放化疗做了直接和间接的对比，直接比较（6 项随机试验，861 例患者）结果显示，同步放化疗在OS 上5 年绝对获益3.5%，局部失败率也更低（P=0.01）；间接比较（50 项同步放化疗试验vs 31 项诱导化疗试验）得出了相似的结果，在只包含PF 方案诱导化疗试验的分析中，同步放化疗在OS和局部控制率方面均明显优于以PF 方案为基础的诱导化疗联合局部治疗[20]。有研究显示，基于高剂量顺铂（300 mg/m2）的同步放化疗方案中，只有31%的患者能够按照计划完成整个周期的治疗，而治疗计划无法完成的患者OS 显著降低。以100 mg/m2，每3 周1 次剂量给药时，约60%的患者可以完成所有周期治疗。目前，单药顺铂100 mg/m2是同步放化疗的标准治疗方案。铂类药物毒性较大，尤其在同步放疗时，野内急性不良反应较严重，使用时应慎重考虑药物的绝对和相对禁忌证[21-22]。

前期研究中诱导化疗以PF 方案为主，同步放化疗是否仍然优于以TPF 诱导方案为主的治疗仍不确定。针对此问题，法国一项Ⅲ期试验（NCT03340896）将RTOG 研究的同步放化疗组和GORTEC 2000-01 研究的TPF 诱导化疗组的设计设置为对照，以无喉食管功能障碍生存（laryngoesophageal dysfunction-free survival，LEDS）为主要终点，正在进行中。

在头颈部鳞状细胞癌中，关于同步放化疗对比诱导化疗序贯同步放化疗的三项随机研究（TTCC、GSTTC、DeCIDE 试验[23,26-27]）显示（表2），诱导化疗序贯同步放化疗能够提高LRC，但OS 没有显著获益，且不良反应更为明显，患者排除率是同步放化疗组的3 倍以上。在下咽癌中两种治疗方案孰优孰劣仍需前瞻性研究证实[23-27]。尽管同步放化疗不良反应较大，但在临床全程管理的基础上患者多可耐受，放疗同步顺铂化疗仍为首选治疗方案。

1.3 靶向治疗/免疫治疗

Bonner 试验结果对靶向治疗在头颈部肿瘤治疗中的肯定使学者们开始考虑靶向治疗在喉功能保留中的作用。鉴于前期试验，TREMPLIN 研究将TPF 诱导后的治疗分为同步放化疗（CRT 组）和放疗同步西妥昔单抗的靶向治疗（BRT 组）。在CRT 组中，由于3～4 级不良反应，43%的患者接受了完整的治疗，BRT 组中71%的患者完成了全部治疗。治疗18 个月后，CRT 组和BRT 组患者LP 分别为87%、82%，3 年OS 分别为75%、73%，两组比较差异均无统计学意义[7,12-13]。因此，基于TPF 的诱导化疗序贯CRT 或BRT 均可用于喉保留治疗，但不良反应较大，应用西妥昔单抗患者的依从性相对更高[8]。另一项有关靶向治疗的研究DeLOS-Ⅰ/Ⅱ试验设置了TPF/TP 诱导组及TPFE/TPE 诱导组。由于前64 例患者中出现了4 例治疗相关死亡，随即研究取缔了诱导化疗方案中的氟尿嘧啶。两组患者均达到了主要终点（24个月无喉切除生存率＞35%），TP 组为46.6%，TPE 组为47.1%，两组比较差异无统计学意义。在喉功能保留方面，两组患者24 个月的喉食管功能无障碍生存（freedom from laryngoesophageal dysfunction，FFLED）也无明显差异。尽管不良事件发生频率增加，TPF/TP 联合西妥昔单抗的诱导化疗仍是可行的，但就喉保留率和总生存而言，加入西妥昔单抗并没有产生更多优势[9]。当患者不能耐受铂类化疗药物时，可以考虑使用靶向治疗代替。

表2 头颈部鳞状细胞癌中同步放化疗与诱导化疗序贯同步放化疗临床试验汇总

表3 以“化疗联合免疫治疗”为诱导方案的临床试验汇总

近年来，免疫治疗兴起，目前在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌中的作用已经得到证实。为探索免疫治疗能否作为不能使用一线化疗方案患者的替代疗法，NCT03258554 试验纳入了有顺铂禁忌证的头颈部鳞状细胞癌患者，随机分为放疗同步西妥昔单抗组和放疗同步德瓦鲁单抗组，以OS、PFS、限制放疗剂量的不良反应发生时间为主要终点，试验结果拭目以待。除用于同步放疗外，免疫治疗能否在诱导治疗中起到更有效的筛选作用也得到了学者们的关注。因在诱导化疗方案的临床实践中发现，PF/TPF 方案对患者筛选作用有限，下咽喉癌患者接受诱导治疗后复发率为40%～50%，并且在接受挽救性手术后的术后并发症发生率可高达78%，2 年死亡率为87%[28-32]，故目前有多项前瞻性研究（表3）将化疗联合免疫治疗作为诱导方案，正在探索其可行性及有效性。

2 计划性术前放化疗

不同于上述国际上常用的非手术治疗方案，一直以来，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院采取计划性术前放疗联合手术的方式进行下咽癌的治疗。理论上，术前放疗可具有一定优势：①降低肿瘤分期，提高手术切除率；②减少术中播散机会；③肿瘤血供好，放射敏感性高[33]；④有利于功能器官的保留；⑤术前放疗50 Gy 不增加手术并发症[34]。

RTOG 7003随机性研究已经证实术前放疗50 Gy与术后放疗60 Gy 均不明显增加手术并发症，且两者疗效相似，10 年OS 均为30%，从而为临床上采用50 Gy 的术前放疗提供了依据[34]。中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院前期研究以及一些国外证据也证明了术前放疗在下咽癌治疗中的可行性[35-38]。近期，一项在头颈部鳞状细胞癌患者中进行的术前放化疗±手术的Ⅲ期随机试验研究显示，行术前放化疗后患者5 年OS 为46.2%。下咽喉癌患者中，术前放化疗组和术前放疗组患者的5 年OS 分别为62.7%和38.8%；术后pCR 患者的OS、PFS、LRC、DMFS均明显优于未取得pCR的患者[39]。在下咽癌中，术前放化疗在生存方面的效果并不劣于其他非手术治疗方案[1,4]。

在喉保留方面，术前放化疗组和术前放疗组患者的5 年LFS 分别为75.5%和64.5%（P=0.230）。Yu 等[40]报道，术前放化疗更能获得令人满意的喉功能保留的结局，术前放疗联合手术和根治性放疗患者的5 年喉功能保留生存率（laryngeal function preservation survival，LFPS）分别为16.2%和13.6%，而单独接受手术和手术辅以术后放疗的患者LFPS 分别为0%和3.8%。

术前放疗在下咽癌非手术治疗中是可行的，但该种方案也具有一定的劣势，如术前放疗后若肿瘤消失，外科手术范围如何选择，以及患者将失去再次行挽救性放疗的机会等。在当今放疗技术革新的年代，术前放疗的价值仍需进一步探索。

3 小结

研究数据表明，在局部晚期下咽癌中使用非手术治疗保留喉器官及功能是可行的，国际上常用的方案包括诱导化疗联合局部治疗、同步放化疗，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院经验显示术前放疗方案具有特殊优势，不劣于国际主流方案。此外，可供选择的还有靶向治疗及免疫治疗。目前，何种治疗手段疗效最佳、不良反应最轻仍无最终结论。在产生更多证据支持最佳治疗决策之前，每例患者均应进行多学科讨论，权衡器官功能保留和肿瘤控制之间的利弊，制定个体化治疗方案。