血清癌胚抗原和细胞角质蛋白19 片段抗原21-1 水平对老年晚期非小细胞肺癌患者预后的影响

刘宽，孙帅森，杨叶叶，刘晓燕

三门峡市中心医院呼吸内科，河南 三门峡4720000

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，病死率高。非小细胞肺癌占全部肺癌的85%以上，具有生长迅速、易发生远处转移的特点。研究发现，60%左右的小细胞肺癌患者于就诊时已处于广泛期，因此，手术治疗的概率极小，多数患者需接受以放疗和化疗为主的综合性治疗。化疗的有效维持时间相对较短，病情易出现进展，患者的5 年生存率极低[1]。顺铂属于常用的肺癌化疗药物，能够抑制肿瘤细胞DNA 复制，发挥抗肿瘤的效果。近年来，吉西他滨被证实在中晚期肺癌的化疗中具有显著效果，其属于合成的嘧啶类抗代谢化疗药物核苷酸类似物，可以破坏肿瘤细胞DNA 的形成。有研究发现，吉西他滨联合顺铂在晚期非小细胞肺癌中的治疗效果较好[2]。近年来，关于肿瘤标志物水平与非小细胞肺癌预后关系的报道越来越多，而关于血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平与患者治疗后预后关系的临床报道不一。鉴于此，本研究分析了血清CEA、CYFRA21-1 水平对老年晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者预后的影响，以期为临床提供指导和依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016 年1 月至2018 年12 月三门峡市中心医院收治的老年晚期NSCLC 患者的临床资料。纳入标准：①经病理学检查确诊；②年龄＞60 岁；③TNM 分期为Ⅲb～Ⅳ期，具有可测量的病灶；④卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60 分；⑤生存时间超过3 个月。排除标准：①伴有肝肾功能障碍、免疫系统疾病、血液系统疾病等；②有精神类疾病史；③临床及随访资料不完整。根据纳入和排除标准，本研究共纳入138 例老年晚期NSCLC 患者，其中，男75 例，女63 例；年龄60～84 岁，平均（75.50±8.26）岁；Ⅲb 期80 例，Ⅳ期58例；病理类型：腺癌67 例，鳞状细胞癌50 例，腺鳞癌21 例；肿瘤直径＞5 cm 90 例，≤5 cm 48 例。

1.2 治疗方法

所有患者均接受吉西他滨联合顺铂方案化疗，具体如下：吉西他滨1000 mg/m2，第1 天、第8 天给药，静脉滴注；顺铂75 mg/m2+生理盐水250 ml 静脉滴注，第1～2 天，28 天为1 个周期，连续治疗超过2 个周期。两组患者治疗期间均接受水化、利尿、减轻消化道反应等常规辅助治疗，每个周期结束后对患者的不良反应进行详细评估并记录。

1.3 观察指标及随访

治疗前和化疗结束后3 天抽取所有患者清晨空腹静脉血5 ml，以3000 r/min 的速度离心15 min，分离血清后待检，采用双抗夹心酶联免疫吸附法测定治疗前后患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平，所有试剂均由上海岚派生物科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书步骤操作。化疗2 个月后，对患者的化疗效果进行评价：完全缓解（CR）为病灶消失，且至少维持1 个月；部分缓解（PR）为病灶体积较化疗前减少≥50%，且至少维持1 个月；疾病稳定（SD）为病灶体积较化疗前减少＜50%或增加＜25%；疾病进展（PD）为病灶体积较化疗前增加≥25%或出现新病灶。化疗有效=CR+PR，化疗无效=SD+PD。治疗期间和患者出院后，采用电话、家访等方式进行随访，随访时间为2 年，嘱患者定期复查，记录患者的总生存时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对所有数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank 检验；老年晚期NSCLC 患者预后的影响因素采用Cox 比例风险回归模型进行分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗情况

138 例老年晚期NSCLC 患者中，化疗有效患者共52 例（达到CR 患者4 例，PR 患者48 例），化疗无效患者共86 例（达到SD 患者50 例，PD 患者36例）。化疗有效患者的KPS 评分明显高于化疗无效患者，差异有统计学意义（t=6.037，P＜0.01）；化疗有效患者中TNM 分期为Ⅳ期的患者比例明显低于化疗无效患者，差异有统计学意义（t=12.301，P＜0.01）。化疗有效患者与化疗无效患者的性别、年龄、肿瘤直径和病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 不同化疗效果老年晚期NSCLC 患者的临床特征

2.2 不同化疗效果老年晚期NSCLC 患者血清CEA、CYFRA21-1 水平的比较

治疗前，化疗有效患者的血清CEA 和CYFRA21-1 水平均明显低于化疗无效患者，差异均有统计学意义（t=17.931、5.841，P＜0.01）；治疗后，化疗有效患者的血清CEA 和CYFRA21-1 水平均明显低于化疗无效患者，差异均有统计学意义（t=33.720、14.795，P＜0.01）。化疗有效患者治疗前后的血清CEA 和CYFRA21-1 水平的变化值均明显高于化疗无效患者，差异均有统计学意义（t=13.887、11.668，P＜0.01）。（表2）

表2 不同化疗效果老年晚期NSCLC 患者血清CEA、CYFRA21-1 水平的比较（±s）

表2 不同化疗效果老年晚期NSCLC 患者血清CEA、CYFRA21-1 水平的比较（±s）

注：*与同时间化疗无效患者比较，P＜0.01

指标CEA（ng/L）CYFRA21-1（μg/L）时间治疗前治疗后变化值治疗前治疗后变化值化疗有效（n=52）11.45±2.01*5.56±1.91*5.59±1.30*5.75±1.12*2.98±0.97*2.80±0.91*化疗无效（n=86）20.20±3.15 17.21±2.00 2.88±0.98 6.88±1.09 5.55±1.00 1.30±0.60

2.3 不同血清CEA 和CYFRA21-1 水平老年晚期NSCLC 患者预后情况的比较

138 例老年晚期NSCLC 患者治疗前后的平均CEA、CYFRA21-1 水平变化值分别为3.50 ng/L 和1.90 μg/L。CEA 水平变化值≥3.50 ng/L 的患者（n=66）的中位总生存时间为22 个月（95%CI：20.61～23.39），长于CEA 水平变化值＜3.50 ng/L 的患者（n=72）的14 个月（95%CI：12.97～15.03），差异有统计学意义（χ2=40.926，P＜0.05）；CYFRA21-1 水平变化值≥1.90 μg/L 的患者（n=63）的中位总生存时间为22 个月（95%CI：20.66～23.34），长于CYFRA21-1水平变化值＜1.90 μg/L 的患者（n=75）的15 个月（95%CI：13.93～16.07），差异有统计学意义（χ2=19.549，P＜0.05）。（图1）

2.4 老年晚期NSCLC 患者预后影响因素的多因素分析

将老年晚期NSCLC 患者的KPS 评分、TNM 分期、血清CEA 水平变化值、血清CYFRA21-1 水平变化值作为自变量，预后情况作为因变量进行Cox比例风险回归分析，结果显示：TNM 分期为Ⅳ期、KPS 评分低、血清CEA 水平变化值＜3.50 ng/L、血清CYFRA21-1 水平变化值＜1.90 μg/L 是老年晚期NSCLC 患者预后的影响因素（P＜0.05）。（表3）

3 讨论

近年来，随着中国工业化的飞速发展、大气污染的加剧以及人口老龄化的加剧，肺癌的发病率呈升高趋势。有报道指出，在男性中，肺癌的发病率和病死率均位居首位；在女性中，其发病率位居第2 位，死亡率位居首位，因此，肺癌防治工作的有效开展对改善患者的预后具有重要意义[3]。肿瘤微环境的免疫格局可以促进或抑制肿瘤细胞的生长、浸润和转移，机体正常的免疫系统可识别、清除原发肿瘤，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移[4]。肿瘤宿主的免疫能力下降是肿瘤发生、发展的重要原因，流行病学资料也已证实机体免疫状态在肿瘤发生、发展中的重要作用[5-6]。目前，研究证实，晚期NSCLC 患者多采取以化疗、放疗、靶向治疗为主的治疗方案缓解病情，而不同治疗方法的临床效果也因人而异，导致治疗方案缺乏一致性，临床效果难以保证，多数采用上述方法治疗的患者的5 年生存率仅为15%[7]。目前，肺癌的治疗方法以综合性治疗为主，通过开展手术、化疗、放疗等多种方式，尽可能延长患者的生存时间，提高患者的生存质量[8]。单纯的外科手术治疗小细胞肺癌的效果较差，而小细胞肺癌对化疗相对敏感，美国国立综合癌症网络（（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中指出，广泛期小细胞肺癌的一线化疗方案为依托泊苷/伊立替康联合顺铂/卡铂，但治疗过程中，患者会出现明显的消化道不良反应，增加了患者的痛苦，明显降低了患者化疗期间的生活质量，甚至缩短了生存期[9]。

图1 不同CEA、CYFRA21-1水平变化情况老年晚期NSCLC患者的总生存曲线

表3 老年晚期NSCLC 患者预后影响因素的多因素分析（n=138）

本研究采取顺铂联合吉西他滨方案开展化疗，以顺铂为主的治疗方法能够让晚期NSCLC 患者生存获益，顺铂同肿瘤细胞DNA 碱基结合能够抑制肿瘤细胞DNA 复制过程，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂[10]。吉西他滨属于人工合成的抗肿瘤药物，能够抑制肿瘤细胞DNA 合成，导致细胞周期重分布过程被破坏[11]。研究证实，吉西他滨联合顺铂（GP）方案应用于晚期NSCLC 中可以发挥协同作用，吉西他滨与DNA 结合需要顺铂进行协同，同时胞苷类似物可以增强顺铂和DNA稳定联合，吉西他滨还能够抑制被顺铂损伤DNA 的修复过程[12]。有研究比较了吉西他滨联合顺铂、紫杉醇联合卡铂、多西紫杉醇联合卡铂、紫杉醇联合顺铂治疗NSCLC患者的临床效果及预后，结果发现，这4种化疗方案的有效率与总生存时间相似，但在2年生存情况方面，吉西他滨联合顺铂化疗方案更具优势[13]。

目前，评估肺癌治疗效果的临床方法较多，包括临床症状、影像学检查、组织病理检查和肿瘤标志物等方法，其中，影像学检查可以反映肿瘤病灶的大小和变化，但无法对肿瘤细胞的活动进行显现，而且对微小病灶的检出效果一般；病理学检查的特异度较高，但具有创伤性，在早期诊断和评价治疗效果方面具有局限性。近年来，随着现代医疗技术的发展，分子生物学和免疫学等领域发现细胞在癌变以及发生、发展过程中会分泌活性物质，这些活性物质主要存在肺癌组织和体液中，可通过技术手段检测其在肿瘤患者体内的含量，从而评价治疗效果，这也为肺癌的早期诊断和评估预后奠定了基础。CYERA21-1 对鳞状细胞癌的诊断灵敏度最高，其水平的高低与肿瘤患者的病情程度呈正相关，同时也是预测表皮生长因子受体突变NSCLC 治疗效果及预后的重要指标。研究发现，一般在肺泡上皮细胞发生的凋亡细胞中含有的细胞骨架成分角蛋白碎片且发生降解，就会形成可溶性物质进入人体血液中，导致血液中CYERA21-1 的含量明显升高[14]。CEA 是可以刺激先天免疫系统的脂肪细胞因子，与人体炎性反应、免疫、代谢综合征的关系密切，可以通过多种机制参与肿瘤的发生、发展，同时，可通过活化ChemR23 趋化未成熟的树突状细胞与巨噬细胞达到肿瘤位置，参与肿瘤细胞的免疫过程。陈汉锐等[15]发现，CEA 水平与肿瘤大小、组织学分级有关，CEA 低表达与肝癌的预后不良有关，是肝癌预后的独立危险因素。

本研究发现，138 例老年晚期NSCLC 患者中，化疗有效患者的KPS 评分明显高于化疗无效患者，而化疗有效患者中TNM 分期为Ⅳ期的患者比例明显低于化疗无效患者（P＜0.01），提示化疗有助于改善老年晚期NSCLC 患者的健康状况，且分期越晚，治疗效果越差。治疗前和治疗后，化疗有效患者的血清CEA 和CYFRA21-1 水平均明显低于化疗无效患者，且化疗有效患者治疗前后的血清CEA 和CYFRA21-1 水平变化值均明显高于化疗无效患者（P ＜0.01），提示血清CEA 和CYFRA21-1 水平变化值与老年晚期NSCLC 患者的治疗效果有一定的关系。CEA水平变化值≥3.50 ng/L患者的中位总生存时间长于CEA 水平变化值＜3.50 ng/L 患者；CYFRA21-1 水平变化值≥1.90 μg/L患者的中位总生存时间长于CYFRA21-1 水平变化值＜1.90 μg/L 患者，提示血清CEA 和CYFRA21-1水平变化值越大，患者的生存时间越长。通过多因素分析发现，TNM 分期、KPS 评分、CEA 水平变化值、CYFRA21-1 水平变化值是老年晚期NSCLC患者预后的影响因素。提示TNM 分期、KPS 评分、CEA 水平变化值、CYFRA21-1 水平变化值能够初步评价老年晚期NSCLC 患者的预后，为临床选择观察指标提供了一定的参考依据。

综上所述，吉西他滨联合顺铂化疗方案应用于老年晚期NSCLC 中的效果较好，但是，本研究的随访时间相对较短，样本量相对较少，且晚期患者的生存质量较低，同时，影响患者预后的因素较多，如血清CEA、CYFRA21-1 水平与治疗敏感性亦可能具有一定的相关性，但是本研究未对此进行分析，今后将扩大样本量，延长随访时间，深入论证。