替吉奥联合伊立替康与雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期胃癌的疗效观察

雒雷鸣，赵伟峰，张永喜

新乡医学院第三附属医院1药学部，2感染疾病科，3肿瘤内科，河南 新乡4530030

胃癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，中国乃至全球的发病率和病死率均较高，是严重威胁患者生命健康的恶性肿瘤之一[1]。胃癌早期发病隐匿，无典型的临床症状，且胃镜筛查率低，多数患者确诊时已处于晚期，无法实施根治性手术治疗，化疗成为晚期胃癌的主要治疗手段[2]。目前，临床多采用多西他赛、紫杉醇、伊立替康及靶向药物治疗一线化疗失败的晚期胃癌患者，但疗效参差不齐，尚未形成规范化的二线化疗方案[3]。替吉奥和雷替曲塞均属于新型抗肿瘤药物，可有效提高晚期胃癌患者的临床疗效及对化疗不良反应的耐受程度，但关于伊立替康联合替吉奥、雷替曲塞的疗效比较分析较少[4]。本研究比较替吉奥联合伊立替康与雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期胃癌的疗效，旨在为晚期胃癌患者二线化疗方案提供选择和依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2019 年1 月新乡医学院第三附属医院收治的一线化疗失败后采取二线方案化疗的晚期胃癌患者。纳入标准：年龄40～80 岁；病理学检查确诊为胃癌，且TNM 分期为Ⅳ期；美国东部肿瘤协助组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分≤1 分；既往接受过标准化一线方案化疗；具有可测量病灶；治疗前实验室检查指标及心电图未见异常。排除标准：合并其他恶性肿瘤；合并无法控制的中枢神经系统转移；合并严重心、肝、肾功能异常；存在化疗禁忌证。根据纳入和排除标准，本研究共纳入80 例晚期胃癌患者，根据二线化疗方案分为观察组（n=42）和对照组（n=38），观察组患者接受替吉奥联合伊立替康治疗，对照组患者接受雷替曲塞联合伊立替康治疗。观察组男23 例，女19 例；年龄≤65 岁20 例，＞65 岁22 例；ECOG PS评分为0 分17 例，1 分25 例；病理类型：腺癌29 例，其他13 例；分化程度：低分化17 例，中高分化25例；原发部位：胃窦12 例，胃体16 例，贲门-胃底14例；转移部位：1 个15 例，≥2 个27 例。对照组男20例，女18 例；年 龄≤65 岁17 例，＞65 岁21 例；ECOG PS 评分为0 分19 例，1 分19 例；病理类型：腺癌27 例，其他11 例；分化程度：低分化15 例，中高分化23 例；原发部位：胃窦10 例，胃体13 例，贲门-胃底15 例；转移部位：1 个12 例，≥2 个26 例。两组患者性别、年龄和病理类型等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组患者接受替吉奥联合伊立替康化疗，第1天，伊立替康180 mg/m2，静脉滴注，时间1.0～1.5 h；第1～14 天，替吉奥40 mg/m2，餐后口服，每天2 次，停药1 周，3 周为1 个疗程。对照组患者接受伊立替康+雷替曲塞化疗，第1 天，伊立替康180 mg/m2，静脉滴注，时间1.0～1.5 h；第1天，雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注，时间15 min，3 周为1 个周期。两组患者化疗前后均给予常规止吐止泻处理，若发生严重不良反应立即给予对症治疗，化疗2 个周期后评估近期疗效，从化疗之日起对患者进行为期1 年的随访，每月电话随访1 次。

1.3 观察指标和评估标准

①依据实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）评估两组患者的近期疗效[5]：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶消失且未发现发现新病灶，维持时间4 周；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大径缩小≥30%，且维持时间4 周；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤最大径缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤最大径增大20%及以上或有新的病灶。客观有效率（objective response rate，ORR）=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。收集观察组患者性别、年龄、ECOG PS 评分、病理类型、分化程度、原发部位和转移部位等临床特征与化疗疗效间的关系。②远期疗效：依据随访期内无进展生存时间（progression-free survival，PFS）进行评价，PFS 指从采取二线化疗方案首日起至第一次出现病灶增大或进展的时间或截止随访时间。③不良反应：参照抗癌药物常见毒副反应分级标准[6]评估两组患者的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、肝功能损害、周围神经毒性、手足综合征、口腔黏膜炎和腹泻，分为0～4 级，0 级无不良反应，1 级为轻度反应，2 级为中度反应且可耐受，3 级为中度反应但不可耐受，4 级为重度反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布计且方差齐性计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对样本t 检验，两组间比较采用独立样本t 检验；计数资料以例数和率表示，组间比较采用χ2检验；Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，采用Log-rank 进行检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观 察 组ORR、DCR 分 别 为57.14%（24/42）、76.19%（32/42），均高于对照组的34.21%（13/38）、52.63%（20/38），差异均有统计学意义（χ2=4.220，P=0.040；χ2=4.867，P=0.027）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 不同临床特征观察组晚期胃癌患者化疗疗效的比较

依据RECIST 1.1 疗效评价标准，42 例胃癌患者接受化疗，有效24 例，无效18 例。不同性别、年龄、ECOG PS 评分、病理类型、原发部位晚期胃癌患者的化疗疗效比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；分化程度为低分化、转移部位只有1 个晚期胃癌患者的化疗疗效优于分化程度为中高分化、转移部位≥2 个的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同临床特征观察组晚期胃癌患者化疗疗效的比较

2.3 远期疗效的比较

采用电话随访的形式进行为期1 年的随访，日期截止至2020 年1 月31 日，观察组患者中位PFS为6.51 个月，长于对照组患者的4.35 个月，差异有统计学意义（χ2=9.049，P=0.003）。（图1）

图1 观察组（n=42）和对照组（n=38）晚期胃癌患者的无进展生存曲线

2.4 不良反应发生情况比较

两组不良反应主要为1～2 级，均无4 级不良反应，两组患者恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、肝功能损害、周围神经毒性、手足综合征、口腔黏膜炎和腹泻发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

手术切除是胃癌的最佳治疗方式，但因胃癌发病隐匿，胃镜普及率低，多数患者确诊时已错过了最佳的手术根治时期，即使进行手术切除，术后2年内也有50%～60%的患者出现复发及转移，5 年生存率仅为10%～15%，预后较差[7]。对于晚期、复发或转移性胃癌，一线治疗方式是基于5-氟尿嘧啶或顺铂的联合方案，但二线治疗方案尚未形成统一的标准[8]。随着伊立替康、替吉奥、雷替曲塞、曲妥珠单抗等药物在临床的应用，多数晚期胃癌患者获得了生存获益，但因曲妥珠单抗等靶向抗肿瘤药物价格昂贵，使临床应用受限，伊立替康、替吉奥、雷替曲塞等逐渐成为抗肿瘤药物临床研究的热点及重点。

伊立替康属于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其代谢产物SN38 比药物本身对拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用更强，二者通过损伤DNA 单链结构，发挥抗肿瘤作用[9]。雷替曲塞属于胸苷酸合成酶抑制剂，通过与胸腺嘧啶苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）竞争性结合叶酸结合位点，可抑制其活性，从而抑制DNA 合成；且雷替曲塞可被进一步代谢为对TS 活性抑制更强的多聚谷氨酸类化合物，进一步抑制肿瘤细胞的DNA 合成[10]。替吉奥是属于新型氟尿嘧啶衍生物，包括替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶三种主要成分，其中奥替拉西钾可降低替加氟所致的胃肠道不适，可提高药物耐受性，且为口服抗肿瘤药物[11]。临床研究指出，替吉奥、雷体曲塞均能延缓晚期胃癌等的实体瘤进展，但关于二者疗效的对比性研究较少，本研究旨在分析替吉奥、雷替曲塞治疗晚期胃癌的疗效及安全性，为二线治疗方案提供选择[12]。

本研究结果显示，观察组患者的ORR、DCR 均高于对照组，表明伊立替康联合替吉奥相比于雷替曲塞，治疗晚期胃癌近期疗效更显著。既往研究显示，在一线化疗基础上使用替吉奥序贯维持治疗，可明显提高晚期胃癌的临床疗效；而奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期胃癌的临床疗效与顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的疗效相当[13-15]。替吉奥中的替加氟被吸收后在肝脏经细胞色素P450转化成5-FU，可同时干扰DNA 和RNA 的合成，而雷替曲塞仅干扰DNA 的合成；此外，替吉奥中的吉美嘧啶能选择性抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性，使替加氟持续转变为5-FU，提高了5-FU 在肿瘤细胞中维持高浓度，故抗肿瘤作用更强。

本研究对两组患者进行为期1 年的随访，结果发现，观察组中位PFS 为6.51 个月，长于对照组的4.35 个月。既往临床研究显示[16-17]，伊立替康联合替吉奥的PFS 为1.4～8.2 个月，中位总生存时间超过12 个月，与本研究结果相近，且单因素分析结果显示，晚期胃癌患者的临床疗效与性别、年龄、病理类型、肿瘤原始部位等无关，与分化程度、转移部位有关，与本研究近期疗效的分析结果一致。晚期胃癌患者在提高化疗效果的同时，也要注意化疗药物带来的不良反应，以降低化疗药物对机体的影响，与多项临床研究结果一致[18-20]，伊立替康联合替吉奥与伊立替康联合雷替曲塞引起的不良反应主要为1～2 级，可耐受，且多为白细胞减少、血小板较少为主的骨髓抑制反应及胃肠道反应，表明本研究化疗药物的联合使用不会增加化疗期间的不良反应发生风险。

综上所述，伊立替康联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效优于伊立替康联合雷替曲塞，可提高患者的近期疗效及无进展生存时间，且不良反应可控，安全性较高。