β-硝基丙烯酸酯与芳胺化合物的Michael加成反应研究

刘 扬, 盛 楠, 何 艳, 江 俊

(广西大学 化学化工学院，广西 南宁 530004)

α,β-二胺酸骨架由于其特殊的化学结构，广泛存在于多种活性化合物[1-4]及天然产物中[5-7]。β-硝基-α-胺基丙酸酯类化合物是典型的α,β-二胺酸衍生物，以往对于此类化合物的合成研究大多是基于α-胺基酯[8-10]或α-亚胺基酯[11-14]与硝基化合物的反应或者是其他α,β-二胺酸衍生物的官能团转化[15]实现的。然而，这类合成方法同时也有操作复杂、需要多种或特殊催化剂催化、反应条件苛刻、原子利用率和收率不高等缺点。因此，建立一种反应操作简单、条件温和、高原子利用率、高化学选择性的β-硝基-α-胺基丙酸酯类化合物的合成方法具有实际意义。

到目前为止，仅有一例基于β-硝基丙烯酸酯与芳胺的1,4-迈克尔加成反应的报道[16]。此方法具有上述优点，但是只有对甲氧基苯胺与β-硝基丙烯酸乙酯的迈克尔反应(Scheme 1)。该方法并未对β-硝基丙烯酸酯及芳胺的适用范围做系统的探索。此外，也未见β-硝基丙烯酸酯与芳胺的不对称催化反应报道。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

本文以β-硝基丙烯酸酯为底物，在无催化剂的条件下与芳胺化合物通过Michael加成反应，高选择性地合成了19个β-硝基-α-氨基丙酸酯类化合物(3a～3s, Scheme 2),其中3i～3s为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并以手性BINOL磷酸为催化剂，初步探索了其不对称催化性，以85%收率和36%ee合成了产物(3g, Scheme 3)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AVANCE III HD 600 MHz型超导核磁仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker-400 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker microtof-II型质谱仪；LC-100型液相色谱仪[大赛璐手性柱AD-H型；流动相:V(正己烷)/V(异丙醇)/V(甲醇)=8/1/1，检测波长:254 nm，流速:1.0 mL·min-1，检测温度:25 ℃]。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3a～3s的合成通法

将化合物10.1 mmol溶于0.25 mL二氯甲烷中，加入化合物20.1 mmol的二氯甲烷(0.25 mL)溶液，加毕，搅拌下反应4 h(TLC检测)。浓缩，残余物经硅胶柱层析[梯度洗脱剂：A=V(PE)/V(EA)=8/1～5/1]纯化得3a～3s。

3-硝基-2-(4-甲基苯胺)-丙酸乙酯(3a)： 橘黄色固体，收率82%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.04(d,J=7.4 Hz, 2H), 6.61(d,J=7.4 Hz, 2H), 4.90～4.73(m, 2H), 4.62(s, 1H), 4.41(s, 1H), 4.34～4.22(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.33～1.26(m, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.67, 141.94, 129.04, 128.03, 113.14, 74.65, 61.54, 54.37, 19.37, 13.00。

3-硝基-2-(4-甲基苯胺)-丙酸异丙酯(3b)： 橘红色油状液体，收率81%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.03(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.60(d,J=8.3 Hz, 2H), 5.17～5.08(m, 1H), 4.80(dt,J=18.5 Hz, 11.3 Hz, 2H), 4.57(d,J=4.7 Hz, 1H), 4.40(d,J=6.0 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 1.28～1.25(m, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.10, 141.95, 129.04, 127.98, 113.10, 74.66, 69.67, 54.44, 20.51, 19.38。

3-硝基-2-(4-甲基苯胺)-丙酸叔丁酯(3c)： 黄色固体，收率84%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.03(d,J=7.7 Hz, 2H), 6.60(d,J=7.3 Hz, 2H), 4.76(ddd,J=18.6 Hz, 13.4 Hz, 4.2 Hz, 2H), 4.51(t,J=4.2 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.49(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 167.53, 142.07, 129.02, 127.86, 112.96, 82.85, 74.80, 54.75, 26.80, 19.38。

3-硝基-2-(4-氯苯胺)-丙酸卞酯(3d)： 黄色油状液体，收率85%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.40～7.34(m, 3H), 7.34～7.27(m, 2H), 7.16(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.59(d,J=8.7 Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 4.81(qd,J=13.8 Hz, 4.7 Hz, 2H), 4.64(dt,J=9.1 Hz, 4.7 Hz, 1H), 4.53(d,J=8.3 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.18, 142.83, 133.44, 128.45, 127.79, 127.52, 123.59, 114.15, 74.40, 67.43, 54.09; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H15N2O4ClNa{[M+Na]+}357.0618, found 357.0617。

3-硝基-2-苯胺基-丙酸乙酯(3e)： 棕色固体，收率91%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.28～7.21(m, 2H), 6.86(tt,J=7.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.73～6.67(m, 2H), 5.00～4.76(m, 2H), 4.67(t,J=4.8 Hz, 1H), 4.44～4.23(m, 2H), 1.32(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.54, 145.26, 129.61, 119.65, 113.82, 75.59, 62.69, 54.90, 14.05。

3-硝基-2-(4-联苯胺)-丙酸乙酯(3f)： 黄色固体，收率83%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.57(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.51(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.44(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.33(t,J=7.4 Hz, 1H), 6.79(d,J=8.2 Hz, 2H), 4.99～4.78(m, 2H), 4.72(t,J=4.7 Hz, 1H), 4.68～4.63(m, 1H), 4.39～4.29(m, 2H), 1.34(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.48, 144.65, 140.74, 132.64, 128.76, 128.28, 126.57, 126.47, 114.12, 75.59, 62.78, 54.89, 14.08。

3-硝基-2-(4-氯苯胺)-丙酸乙酯(3g)： 橘红色固体，收率86%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.25～7.11(m, 2H), 6.78～6.49(m, 2H), 4.98～4.74(m, 2H), 4.61(t,J=4.8 Hz, 1H), 4.43～4.11(m, 2H), 1.32(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.24, 143.89, 129.47, 124.48, 115.05, 75.48, 62.83, 55.00, 14.04。

3-硝基-2-(4-溴苯胺)-丙酸乙酯(3h)： 橘红色固体，收率73%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.21(m, 2H), 6.67～6.50(m, 2H), 4.96～4.74(m, 2H), 4.61(t,J=4.7 Hz, 2H), 4.44～4.17(m, 2H), 1.31(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.22, 144.39, 132.34, 115.46, 111.49, 75.44, 62.84, 54.82, 14.04。

3-硝基-2-(3-氯苯胺)-丙酸乙酯(3i)： 橘红色固体，收率71%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.14(t,J=8.1 Hz, 1H), 6.81(ddd,J=7.9 Hz, 1.9 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.67(t,J=2.2 Hz, 1H), 6.57(ddd,J=8.2 Hz, 2.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 4.95～4.76(m, 2H), 4.76～4.56(m, 2H), 4.41～4.23(m, 2H), 1.32(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.14, 146.52, 135.27, 130.62, 119.50, 113.52, 112.05, 75.40, 62.88, 54.51, 14.03; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H14N2O4Cl{[M+H]+}273.0642, found 273.0638。

3-硝基-2-(2-氯苯胺)-丙酸乙酯(3j)： 橘黄色油状液体，收率91%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.33(dd,J=7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.18(ddd,J=8.1 Hz, 7.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.78(td,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.70(dd,J=8.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.23(d,J=7.9 Hz, 1H), 4.96～4.77(m, 2H), 4.75～4.71(m, 1H), 4.40～4.22(m, 2H), 1.32(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.01, 141.48, 129.85, 127.96, 120.68, 119.68, 111.81, 75.41, 62.85, 54.61, 14.00; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H14N2O4Cl{[M+H]+}273.0642, found 273.0640。

3-硝基-2-(4-氟苯胺)-丙酸乙酯(3k)： 橘红色固体，收率79%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.03～6.89(m, 2H), 6.76～6.56(m, 2H), 4.96～4.68(m, 2H), 4.59(t,J=4.9 Hz, 1H), 4.44(s, 1H), 4.40～4.21(m, 2H), 1.31(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.54, 157.01(d,J=238.0 Hz), 141.72(d,J=2.4 Hz), 116.07(d,J=22.6 Hz), 115.36(d,J=7.7 Hz), 75.73, 62.71, 55.84, 14.02;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -124.97; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H14N2O4F{[M+H]+}257.0938, found 257.0933。

3-硝基-2-(4-叔丁基苯胺)-丙酸乙酯(3l)： 橘黄色固体，收率81%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.20(m, 2H), 6.75～6.53(m, 2H), 4.96～4.75(m, 2H), 4.66(t,J=4.8 Hz, 1H), 4.45～4.18(m, 2H), 1.35～1.28(m, 12H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.68, 142.86, 142.53, 126.40, 113.64, 75.74, 62.61, 55.24, 33.99, 31.47, 14.05; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H23N2O4{[M+H]+}295.1658, found 295.1655。

3-硝基-2-(4-乙氧基苯胺)-丙酸乙酯(3m)： 棕色固体，收率91%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 6.93～6.76(m, 2H), 6.72～6.61(m, 2H), 4.91～4.73(m, 2H), 4.57(dt,J=7.6 Hz, 4.9 Hz, 1H), 4.34～4.23(m, 3H), 3.98(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.39(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.30(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.83, 153.04, 139.19, 116.00, 115.80, 75.88, 63.96, 62.54, 56.41, 14.93, 14.05; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H18N2O5Na{[M+Na]+}305.1113, found 305.1128。

3-硝基-2-(4-三氟甲氧基苯胺)-丙酸乙酯(3n)： 淡黄色固体，收率91%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.10(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.78～6.50(m, 2H), 5.02～4.76(m, 2H), 4.74～4.57(m, 2H), 4.46～4.23(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.24, 144.14, 142.03, 122.68, 120.60(q,J=255.8 Hz), 114.38, 75.52, 62.85, 55.05, 13.98;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -58.47; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2O5F3{[M+H]+}323.0855, found 323.0853。

3-硝基-2-(4-三氟甲基苯胺)-丙酸乙酯(3o)： 淡黄色固体，收率82%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.48(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.72(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.06～4.77(m, 3H), 4.70(dt,J=7.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 4.48～4.23(m, 2H), 1.33(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 168.88, 147.85, 126.97(q,J=3.8 Hz), 124.54(q,J=270.7 Hz), 121.30(q,J=32.9 Hz), 112.90, 75.24, 63.00, 54.10, 14.00;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -61.45; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2O4F3{[M+H]+}307.0906, found 307.0903。

3-硝基-2-(1-萘胺)-丙酸乙酯(3p)： 棕红色固体，收率87%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.01～7.90(m, 1H), 7.90～7.80(m, 1H), 7.59～7.49(m, 2H), 7.46～7.34(m, 2H), 6.65(dd,J=7.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.37(d,J=6.7 Hz, 1H), 5.06～4.89(m, 2H), 4.84(dt,J=6.6 Hz, 4.6 Hz, 1H), 4.46～4.27(m, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 169.65, 140.46, 134.49, 128.69, 126.29, 126.06, 125.52, 124.05, 120.15, 119.88, 105.39, 75.12, 62.86, 54.71, 14.07; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H17N2O4{[M+H]+}289.1188, found 289.1185。

3-硝基-2-(2-萘胺)-丙酸乙酯(3q)： 棕色固体，收率83%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.73(dd,J=12.9 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.67(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.44(ddd,J=8.1 Hz, 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.31(ddd,J=8.1 Hz, 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.98(dd,J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88(d,J=2.4 Hz, 1H), 5.01～4.87(m, 2H), 4.83～4.76(m, 2H), 4.41～4.26(m, 2H), 1.34(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 169.44, 142.85, 134.70, 129.66, 128.42, 127.73, 126.72, 126.19, 123.13, 118.11, 105.74, 75.21, 62.79, 54.68, 14.07; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H17N2O4{[M+H]+}289.1188, found 289.1186。

3-硝基-2-(N-吲哚啉)-丙酸乙酯(3r)： 棕色油状液体，收率79%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.18～7.04(m, 2H), 6.75(td,J=7.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.54(d,J=7.9 Hz, 1H), 5.12～4.93(m, 2H), 4.78(dd,J=13.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.21(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.59(ddd,J=9.5 Hz, 8.1 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.48～3.42(m, 1H), 3.12～2.96(m, 2H), 1.21(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 168.29, 149.23, 129.53, 127.30, 124.85, 119.11, 107.08, 73.27, 61.96, 57.21, 49.85, 28.40, 14.11; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H17N2O4{[M+H]+}265.1188, found 265.1171。

3-硝基-2-(N-吲哚)-丙酸乙酯(3s)： 黄色油状液体，收率47%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.35(s, 1H), 7.69(dd,J=8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.40(dt,J=8.2 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.34～7.25(m, 1H), 7.21(ddd,J=8.0 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.6 Hz, 1H), 5.23(dd,J=14.5 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.77(dd,J=10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.67(dd,J=14.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.29(dq,J=10.8 Hz, 7.1 Hz, 1H), 4.18(dq,J=10.8 Hz, 7.1 Hz, 1H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 171.18, 136.23, 125.66, 122.98, 122.89, 120.39, 118.59, 111.66, 107.91, 75.32, 61.90, 40.85, 14.04; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H15N2O4{[M+H]+}263.1032, found 263.1028。

(2) 不对称反应产物的合成

将化合物10.1 mmol，手性催化剂0.005 mmol和二氯甲烷0.25 mL加入10 mL试管中，加入化合物2a0.1 mmol的二氯甲烷(0.25 mL)溶液，搅拌下于15 ℃反应4 h(TLC监测)。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(梯度洗脱剂：A)纯化得产物，经HPLC测定ee值。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以对氯苯胺(1g)与3-硝基丙烯酸乙酯(2a)的反应为模板反应，考察了溶剂种类、反应温度比等因素对反应的影响，结果见表1。由表1可见，反应在多种溶剂中均能获得高于80%的收率(Entry 1～12)。其中二氯甲烷作溶剂，收率最高。随后，考察了温度对反应的影响，发现温度基本不会影响反应终收率(Entry 13～14)。最后，考察投料比对反应的影响，发现无论是额外增加1g或2a的用量均不会影响收率(Entry 15～16)。

Scheme 4

表1 溶剂、温度以及物料比的优化

aIsolated yield;bThe reaction was carried out for 10 h;cThe reaction was carried out for 2 h;dn(1g)=0.2 mmol;en(2a)=0.2 mmol。

综上所述，最优反应条件为二氯甲烷作溶剂，反应温度为25 ℃，物料比1/1，反应4 h。

2.2 反应底物拓展

在最优反应条件下，对反应底物进行了拓展研究，结果见Scheme 2。酯基部分为乙基、异丙基、叔丁基或是苄基都可以进行反应(3a～3d)。无论是吸电子或是给电子取代的苯胺均可以有很高的收率(3l～3o)；不同取代位和不同种类的卤素取代也能取得很高的收率(3g～3k)；当芳胺为1-萘胺、2-萘胺或是吲哚啉也能取得高收率(3p～3r)，仅在底物为吲哚时(3s)，降至47%的中等收率。

2.3 不对称反应条件优化

以对氯苯胺(1g)与3-硝基丙烯酸乙酯(2a)的反应为模板反应，考察了催化剂种类对反应的影响，结果见Scheme 4。

从Scheme 4可以看出，不同小分子手性催化剂对反应的收率影响不大，对ee值的影响较大。由ee值的结果可得催化剂I为最优催化剂。选择手性BINOL磷酸催化剂I进行进一步研究，考察了溶剂的种类，反应温度与催化剂用量等因素对反应的影响，结果见表2。由表2结果可知，相比于较高极性的溶剂(Entry 6～12)，低级性的溶剂(Entry 1～5)可以获得更高的ee值，其中DCM为最优溶剂。之后考察了不同温度水平对于反应结果的影响，发现温度对ee值有一定影响(Entry 13～15)，适中的反应温度(Entry 13)可以获得更高的ee值，其中15 ℃为最佳反应温度。最后研究反应催化剂的量对反应的影响，发现小分子手性催化剂的量对于反应收率或者反应ee值均无明显影响(Entry 16～17)。考虑到经济性原则，以5 mol%的催化剂用量为最优条件。

Scheme 5

表2 溶剂、温度以及催化剂用量对反应的影响

综上所述，不对称加成反应的最优条件为：以I为手性催化剂，催化剂用量为5 mol%，二氯甲烷为溶剂，反应温度为15 ℃，反应4 h，产物3g收率为85%,ee值为36%。

2.4 芳胺底物对不对称加成反应的影响

根据上文中的最优条件，考察不同芳胺底物对于不对称加成反应的影响，结果见表3。由表3可知，手性催化剂的使用并不会对不同芳胺底物的反应收率有显著影响。在将底物对氯苯胺更换为对烷基取代芳胺、对芳基取代芳胺、杂环芳胺或萘胺时，相应产物的ee值较低。

表3 芳胺底物的影响

2.5 反应机理

推测该反应的机理为(Scheme 5)：手性BINOL磷酸催化剂I与2a中的硝基以氢键作用结合，形成一个有独特空间结构的中间体。芳胺在手性BINOL磷酸的氢键作用下以特定的方向与2a发生迈克尔加成反应并控制反应的立体选择性，生成手性产物3g。

3 结论

建立了一种基于β-硝基丙烯酸酯与芳胺的迈克尔加成反应合成α,β-二胺酸衍生物——β-硝基-α-胺基丙酸酯类化合物的方法。该方法不需催化剂，底物适用范围广，化学选择性和收率较高，符合“绿色化学”的概念。