环孢素(ciclosporin)

1概述

环孢素是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，被我国、日本、加拿大等国家的NTIDs目录收录[1-3]。

环孢素是由11个氨基酸组成的环状分子，属于钙调神经磷酸酶抑制剂家族。1983年，环孢素经FDA批准使用，应用于器官及组织移植后的抗排斥反应治疗，它的问世使近40年来器官的存活率和患者的生存质量都得到很大提高。环孢素是临床应用最广泛的免疫抑制剂之一，主要用于器官移植、肾脏疾病和自身免疫性疾病等[4-6]。环孢素也是国内外相关指南推荐的常用免疫抑制剂之一。

2安全用药提示

2.1替换使用[7-10]

英国药品与保健产品管理局（MHRA）发布的药物安全信息中，建议患者固定使用同一种商品名称的环孢素，并建议按照商品名称开具处方和发售环孢素，因为不同环孢素制剂的生物利用度差别较大。美国肝移植协会在肝移植患者的长期管理建议中也指出，由于环孢素为NTIDs，虽然其仿制品达到了FDA的生物等效性标准，但在高危人群中并不完全等效，使用仿制品时一定要非常谨慎，不同品牌的仿制药之间替换是非常危险的，可能导致血药浓度降低，排斥风险增加。改善全球肾脏病预后（KDIGO）组织发布的肾移植指南指出，医生及肾移植受者应及时了解使用药物是原研品还是仿制品，建议在为肾移植受者选用仿制品时谨慎行事。理想情况下，一种仿制药品只有得到充分的疗效和安全性的循证医学验证后才能应用。

2.2警示

对环孢素及其任何赋形剂过敏者、3岁以下儿童和18岁以下类风湿性关节炎患者、有病毒感染时、妊娠和哺乳期妇女禁用，环孢素不能与他克莫司同时服用，用药期间应避免使用肾毒性药物、高钾食品、高钾药物和保钾利尿药。乳化型环孢素以及口服液和非乳化型环孢素软胶囊以及口服液不具有生物等效性，在没有医生监测的情况下不能替换使用。如果采用相同的谷浓度，前者（乳化型制剂）中环孢素的暴露量高于后者（非乳化型）。接受高剂量非乳化型环孢素（山地明）治疗的患者如果替换服用乳化型环孢素（新山地明）时，要特别小心。环孢素的主要不良反應为肝、肾损害，常见肝酶、胆红素、肌酐和尿素氮水平增高，严重时可致肝、肾衰竭。环孢素口服最大耐受剂量为10 g（大约150 mg/kg），伴随一些相对轻度的临床后果，如呕吐、嗜睡、头痛、心动过速，以及少数患者出现中度严重的可逆性肾功能损伤。但是，曾报道过早产新生儿因偶然环孢素注射过量后，出现严重的中毒症状。目前有关急性环孢素过量的经验有限，应采取一般支持措施和对症治疗，如催吐和洗胃可能有效，环孢素无法完全被透析清除，也不能通过活性炭血液灌流被完全清除[4]。

2.3治疗监测[4，8]

环孢素在治疗剂量下的生物利用度个体差异较大，其口服吸收低且不规则，口服生物利用度在肾移植受者中为5%～89%，以致不同个体在口服相同剂量后，血药浓度差异非常大。而环孢素的生物利用度与其制剂的工艺密切相关。建议在未进行治疗监测的情况下，避免替换使用不同商品名或制剂的环孢素产品。2016版《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南》指出，环孢素的目标谷浓度参考值：术后1个月内200～350 ng/mL，1～3个月150～300 ng/mL，3～12个月100～250 ng/mL，1年以上大于50 ng/mL。环孢素的目标峰浓度参考值：术后1个月内1 000～1 500 ng/mL，1～3个月800～1 200 ng/mL，3～12个月600～1 000 ng/mL，1年以上大于400 ng/mL。

2.4相互作用[4]

环孢素是一种CYP3A4和多种药物转运体P-糖蛋白的抑制剂，如并用的药物是CYP3A4或P-糖蛋白或两者的作用底物，血药浓度可能增加。环孢素可能使地高辛、秋水仙碱、泼尼松龙、HMG-CoA还原酶抑制物（他汀类药物）和瑞格列奈、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、西罗莫司、依托泊苷、阿利吉仑、波生坦或达比加群的清除率下降；另外，环孢素并用NSAIDs，特别是失水时可能促进肾功能不全的发生（表1），环孢素与许多药物之间有明确的相互作用（表2～3）。环孢素治疗期间接种疫苗后，其作用效果可能会下降，应避免使用活疫苗。环孢素与葡萄柚汁同时服用可增加环孢素的生物利用度。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol，2016，77： 25-34.

[3]戴映，张晶，林美钦，等.环孢素A的药物基因组学与个体化用药的研究现状及进展[J].中国临床药理学与治疗学， 2014，19（8）：931-936.

[4]诺华制药公司.环孢素软胶囊说明书[Z].（2018-10-25）[2020-11-01].

[5]张树栋，马潞林.环孢素A在器官移植中的免疫抑制作用[J].中国组织工程研究， 2008， 12（5）：937-940.

[6]Patel JK， Kobashigawa J A. Cardiac transplant experience with cyclosporine[J]. Transplant Proc， 2004， 36（2 Suppl）： 323S-330S.

[7]国家食品药品监督管理局.不同商品名或制剂的环孢素替换使用的风险[J].中国社区医师， 2010（25）：16.

[8]石炳毅，袁铭.中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016版）[J].器官移植， 2016， 7（5）：327-331.

[9]McGuire BM， Rosenthal P， Brown CC， et al. Long-term management of the liver transplant patient： recommenda‐tions for the primary care doctor[J]. Am J Transplant， 2009， 9（9）：1988-2003.

[10] DiseaseKidney： ImprovingGlobal Outcomes（KDIGO） Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients[J]. Am J Trans‐plant， 2009， 3：S1-S155.