新生儿尿路感染与儿童变应性鼻炎发生风险的关系

刘月月

（湖南省儿童医院泌尿外科，长沙 410008）

变应性鼻炎是影响10%～25%全球人口的常见变应性疾病，变应性鼻炎与遗传和环境因素有关［1］。大量研究表明空气污染、生活方式改变及细菌和病毒感染等环境因素在变应性鼻炎发展中发挥重要作用［2，3］。有学者认为，感染可以影响不成熟免疫系统和诱导T1 表型辅助细胞免疫反应，从而降低患变应性疾病发生风险［4］。但是，呼吸道合胞病毒毛细支气管炎、肺炎、麻疹和百日咳等在内的儿童患下呼吸道感染可能会增加后续哮喘风险［5］。此外，宫内感染和生命早期感染可能是变应性疾病发展的重要危险因素［6］。国内尚无研究分析新生儿非呼吸系统细菌感染，如新生儿泌尿道感染（UTI），与变应性鼻炎发生风险的相关性。本研究通过跟踪随访2005 年～2010 年在我院接受治疗的尿路感染新生儿后续变应性鼻炎发生情况，探讨新生儿UTI和后续变应性鼻炎发生风险的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究采用回顾性队列研究设计。UTI 队列包括328 名2005 年1 月～2010 年6 月在我院接受治疗的年龄小于1 个月、且确诊为UTI 的新生儿。第一次UTI 诊断的日期为基线指数。采用频率匹配和倾向评分匹配两种匹配方法，选择比较队列患者。首先，对于每一个尿路感染患儿，根据性别、居住区城市化程度、父母职业和基线年随机选择4 名无泌尿系统感染新生儿与其频率匹配。其次，采用1∶4 的倾向评分匹配校正两个队列中的各种危险因素。

1.2 资料收集 患儿家属按职业分类为白领（包括公务员、企事业单位、商业和工业管理人员）、蓝领（包括农民、商贩及产业工人）和其他（包括退休、失业和低收入者）。排除既往尿路感染史和基线出生日期或性别资料缺失新生儿。每例患者随访时间从入组直到确诊为变应性鼻炎、2016 年12 月31 日（研究结束）、死亡或失访。研究对象平均随访时间为（5.21±1.64）人/年。

此外，本研究还回顾记录了入组前新生儿并存病史：感染、新生儿黄疸、早产低出生体重、其他胎儿和新生儿呼吸系统疾病、膀胱输尿管返流，以调整变应性鼻炎的风险。

1.3 伦理学声明 本研究经南华大学医学伦理委员会批准同意进行，向患儿父母详细解释本次研究的目的和过程，并承诺严格保患儿隐私，最终纳入本次研究的患儿均经其父亲或目前签字同意。

1.4 统计分析 采用SPSS 19.0 进行统计学分析，卡方检验和t 检验分析UTI 与非UTI 患者人口统计学变量与并存病史。当不满足卡方检验的应用条件时，应用Fisher 精确检验检验分类变量。根据性别、合并症和随访时间计算非UTI 和UTI 队列中变应性鼻炎发生率，并采用泊松回归分析比较非UTI 与UTI 人群变应性鼻炎发病率。采用多变量Cox 回归分析，评估UTI 与危险因素（如性别和合并症）间的交互作用。此外，采用卡普兰-迈耶分析非UTI 与UTI 组间累积变应性鼻炎，然后用对数检验评估两个累积发病曲线间的差异，以P<0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 受试者一般情况 共1641 例患者纳入本次研究，其中328 例UTI，1313 例非UTI（表1）。两组患者平均年龄接近15 天，人口统计学特征相似：患者主要是男孩（57.6%），居住区域以城市为主（49.2%），父母职业以白领为主（58.1%）。入组前，UTI 组比非UTI 组合并症更常见。合并症包括其他部位感染（37.2% vs 2.74%）、新生儿黄疸（36.9% vs 6.02%）、早产低出生体重（5.49% vs 2.89%），其他胎儿和新生儿呼吸系统疾病（3.96% vs 2.28%）和膀胱输尿管反流（2.13% vs 0%）。

2.2 UTI 组和非UTI 组变应性鼻炎发病率情况 UTI 组和非UTI 组变应性鼻炎总发病率分别为10.2 和7.4 每100 人-年。UTI 组变应性鼻炎的发生率比值（incidence rate ratio）是非UTI 组的1.41 倍（95% CI=1.32–1.51）；调整潜在风险因素调整后，UTI 组变应性鼻炎HR 为非UTI 组的1.32 倍（95% CI=1.23–1.41）（表2）。

表1 UTI和非UTI组受试者一般情况和合并症比较

女性UTI 组变应性鼻炎IRR 是非UTI 组的1.42 倍（发生率：87.29 vs 61.29 每100 人年）。此外，男性UTI组变应性鼻炎IRR 是非UTI 组的1.41 倍（发生率：110.4 vs 78.49 每100 人年）。对两组患者特异性风险分析后发现，女性变应性鼻炎调整HR 是1.34（95% CI=1.19–1.51），男性是1.31（95% CI=1.20–1.43）。合并症相关分析显示，与非UTI 组相比，无合并症UTI 组，调整后HR为1.43（95% CI=1.31–1.55），有合并症UTI 组为1.18（95% CI=1.06–1.32）。

除随访时间5 年以上外，与非UIT 患者相比，其他随访时间UIT 患者变应性鼻炎发生风险更高（调整HR 为 <1 年随访=1.66，95% CI=1.43–1.93；调整 HR为1～3 年随访= 1.32，95% CI= 1.17–1.48；调整HR为 3～5 年随访= 1.20，95% CI= 1.05–1.37）。到随访结束为止，UIT 组变应性鼻炎累积发病率比非UIT 组高10.5%（50.9 %vs40.4 %）（图1）。

2.3 性别和合并症对UTI 组和非UTI 组变应性鼻炎发病率的影响 与女性非UIT 患者相比，男性UIT 患者校正后的变应性鼻炎HR 为1.67（95% CI=1.53–1.82），女性UIT 患者和男孩非UIT 受试者分别为1.32（95% CI=1.20–1.47）和1.67（95% CI=1.53–1.82）（性别交互作用的P 值=0.867）。与无合并症非UIT 受试者相比，有合并症的非UIT 受试者校正后变应性鼻炎HR为1.25（95% CI=1.14–1.37），无合并症UIT 患者为1.43（95%CI=1.30–1.55），以及有合并症UIT 患者为1.45（95 %CI=1.35–1.56）（合并症交互作用的P 值=0.0017）。

表2 UTI组和非UTI组变应性鼻炎发病率比较

图1 UTI组和非UTI组变应性鼻炎累积发生率与随访时间的关系

能够发生交互作用的并发症包括其他部位感染（交互作用的P 值=0.0380），早产低出生体重（交互作用的P 值=0.0085）和其他胎儿和新生儿呼吸系统疾病（交互作用的P 值=0.0420），这些合并症与UIT 组变应性鼻炎风险高于非UIT 组有关（表3）。

3 讨论

基于笔者所能查阅到的文献，本研究是国内首次采用以人群为基础的病例-对照研究，探讨新生儿尿路感染与儿童变应性鼻炎发生风险的关系。新生儿尿路感染与儿童变应性鼻炎发生风险的关系独立于年龄、性别、居住地、父母职业和合并症等其他危险因素。此外，包括其他部位感染、早产低出生体重和其他胎儿和新生儿呼吸道疾病在内的合并症的交互作用，与UIT患者变应性鼻炎发生风险高于非UIT 患者有关。

表3 性别或合并症的交互作用对UIT患者校正后变应性鼻炎HR的影响

Okada H 等提出了卫生假说，其研究认为过敏和哮喘的发生风险与感染呈负相关［7］，而Montgomery 等的研究结果卫生假说不一致。Montgomery 等发现，新生儿出生第一晚所处环境卫生状况较差时花粉过敏症发生风险增加，该研究提示免疫系统发育异常与早期接触传染性病原体密切相关［8］。McKeever 等研究结果也与Strachan 等提出的卫生假说不一致，McKeever 等发现至少14 种感染并不能变应性疾病的持续发展，但UIT 不包括在这14 种感染中。此外，这些研究也未发现使用抗生素与变应性疾病发生风险增加相关［9，10］。Algert 等研究发现，宫内暴露感染导致儿童哮喘的发生风险增加，提示免疫系统应答是变应性疾病的危险因素，而不是某些特定的生物［11］。

有研究发现先天免疫因子低下导致大肠杆菌、肺炎链球菌、肠炎沙门氏菌和鼻病毒感染［12］，其机制可能是过敏通过Toll 样受体（TLR）和TLR 突变功能缺失诱导类似先天免疫性功能差［13，14］。在支气管重复注射高剂量TLR 激动剂，可在过敏原暴露时诱导辅助性T 细胞1（Th1）应答。但是，从低剂量TLR 激动剂开始接触，可能与T 辅助细胞2（Th2 细胞）应答有关。此外，天然辅助细胞可以产生高水平白细胞介素（IL-5 和IL-13），从而促进嗜酸性粒细胞和杯状细胞产生，在TH2-应答中发挥重要作用［15］。这些微生物首先破坏先天免疫系统，进而损害Th1，但激活Th2 应答，因此引起导致变应性鼻炎的过敏反应，这是新生儿UTI 能够作为变应性鼻炎发生危险因素的可能原因之一。

本研究主要探讨新生儿尿路感染患者变应性鼻炎的远期发生风险。虽然尿路感染和非尿路感染队列在其他部位感染，黄疸和早产方面存在差异，但是本研究对这些并发症因素进行校正，校正后UIT 队列变应性鼻炎发生风险高于非UTI 队列，提示新生儿尿路感染与变应性鼻炎发生风险有关。本研究存在以下局限性。首先，本研究未收集受试者家族过敏史数据，这一关键危险因素可能与两个队列变应性疾病的不同家族倾向有关。其次，研究期只有6 年，应采取更长的随访时间。第三、抗生素治疗可以影响患儿常见变应性疾病的发生。但是，我们并不能确定抗生素是后续变应性鼻炎的另一危险因素，因为研究无法募集到不接受抗生素治疗的尿路感染患儿。因此，确定与抗生素或UTI 相关的混杂因素可能需要更精细的科研设计，以探讨抗生素对UIT 患者变应性鼻炎发生风险的影响。

总之，本研究表明新生儿尿路感染与随后发生变应性鼻炎有关。虽然本研究设计对部分混杂因素和偏差进行了校正，但仍然存在一些不可测量或未知的混杂因素。此外，回顾性队列研究的有效性低于前瞻性队列研究或随机对照研究，因此有必要进行进一步的精心设计研究，以评估新生儿尿路感染对免疫系统改变和变应性鼻炎发生的病理生理的影响。