解毒疏肝汤防治原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞术后并发症临床研究※

杨元磊 曹玉鹃 孙 韬 艾春健 王 爽 张 楠

(河北省沧州市传染病医院放射介入科，河北 沧州 061001)

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率显著升高。随着我国介入治疗学的快速发展，经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)已成为不能手术切除或不愿手术治疗的中、晚期原发性肝癌患者的首选治疗方法[1]，具有微创、风险低的优点，但术后常出现恶心呕吐、发热、肝区疼痛、肝肾功能损害、骨髓抑制等并发症，一定程度上降低了TACE的治疗效果及患者生活质量，严重者可直接影响患者的预后。有临床研究显示，中医药能防治TACE术后并发症，改善患者肝功能及预后[2]。本研究对51例原发性肝癌TACE患者采用解毒疏肝汤干预，并与常规预防性止呕、保肝等干预51例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018-03—2019-07河北省沧州市传染病医院肝病内科(69例)、中医肝病科(15例)及中西医肝病科(18例)原发性肝癌TACE患者102例，按照随机数字表法分为2组。治疗组51例，男29例，女22例；年龄36～78岁，平均(57.52±5.88)岁；病程2～8个月，平均(5.06±1.41)个月；病灶位置：左叶25例，右叶26例；中国肝癌分期(CNLC)[3]：Ⅱb期12例，Ⅲa期30例，Ⅲb期9例；肿瘤直径总和2.5～12.2 cm，平均(5.4±1.9)cm；肝功能Child-Pugh分级[3]：A级24例，B级27例；体质量46～81 kg，平均(63.58±5.97)kg。对照组51例，男28例，女23例；年龄38～77岁，平均(57.55±5.81)岁；病程3～7个月，平均(5.08±1.39)个月；病灶位置：左叶23例，右叶28例；CNLC：Ⅱb期19例，Ⅲa期22例，Ⅲb期10例；肿瘤直径总和2.0～14.9 cm，平均(5.9±2.1)cm；肝功能Child-Pugh分级：A级21例，B级30例；体质量48～80 kg，平均(63.63±5.89)kg。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》[3]中原发性肝癌的诊断标准，中医辨证为肝胆湿热型[4]。

1.2.2 纳入标准 年龄≥18周岁；均符合TACE的适应证[5]；术前影像学证实无血管或其他远处转移；卡氏评分(KPS)≥60分；具备正常沟通、交流能力；预计生存期≥3个月；患者及家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 合并其他恶性肿瘤者；中途退出本研究者；对本研究涉及药物过敏者；合并免疫系统、血液系统疾病者；近3个月内接受过相关抗肿瘤、保肝治疗者；临床资料不真实、不完整者；处于哺乳期、妊娠期的患者；合并严重呼吸系统、循环系统、内分泌系统疾病者；存在认知障碍、心理障碍、精神障碍者。

1.3 治疗方法 2组均行TACE治疗。患者常规取平卧位，穿刺右侧股动脉，置入5F血管鞘，以5F肝管配合超滑导丝，将导管置于肝动脉，造影显示肿瘤染色后，套入2.7F微导管超选择至肿瘤供血动脉，灌注氟尿嘧啶注射液(哈药集团三精制药有限公司，国药准字H23021689)500～750 mg、注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105)10～30 mg，再给予超液态碘化油和(或)颗粒型栓塞剂如明胶海绵等栓塞肿瘤责任血管，术毕，撤管拔鞘，压迫穿刺部位止血。

1.3.1 对照组 予常规预防性止呕、保肝等基础治疗。术前2 d开始予维生素B6注射液(河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41020822)100 mg，加入5%葡萄糖注射液200 mL中静脉入壶；异甘草酸镁注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20140092)100 mg，加入5%葡萄糖注射液200 mL中静脉滴注。恶心、呕吐症状严重者，予盐酸甲氧氯普胺注射液(成都倍特药业有限公司，国药准字H32021539)10～20 mg肌肉注射。根据患者肝肾功能、血常规调整药物剂量，连续治疗4周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上于TACE术后当日加解毒疏肝汤。药物组成：延胡索10 g，川楝子10 g，白花蛇舌草20 g，栀子12 g，甘草3 g，滑石18 g，姜竹茹10 g，枳壳12 g，陈皮12 g，茵陈30 g，姜半夏12 g，黄芩12 g，柴胡12 g，赤芍30 g，茜草10 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次饭后温服，连续用药4周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 中医证候评分 比较2组治疗前后中医证候评分，包括肝区疼痛、纳差、腹胀、乏力症状，0分为无症状，2分为轻度，4分为中度，6分为重度，分值越低，临床症状越轻[4]。

1.4.2 肝功能 分别于治疗前、后抽取2组患者空腹肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心5 min，分离血清，采用全自动生化分析仪检测血清总胆红素(TBiL)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)，试剂由潍坊三维生物工程集团有限公司提供。

1.4.3 并发症发生率 统计比较2组患者治疗4周内恶心呕吐、发热、肾功能损害、骨髓抑制发生率。

1.5 实体瘤近期疗效标准 完全缓解(CR)：病灶彻底消失，且4周内无新病灶；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小50%以上，4周内无新病灶出现；稳定(SD)：肿瘤体积缩小25%～49%，或无变化；疾病进展(PD)：病灶体积增加25%以上[5]。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组实体瘤近期疗效比较 见表1。

表1 2组实体瘤近期疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组实体瘤近期疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表2可见，治疗后2组肝区疼痛、纳差、腹胀及乏力评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后TBiL、AST、ALT、γ-GT比较 见表3。

表3 2组治疗前后TBiL、AST、ALT、γ-GT比较

由表3可见，治疗后2组TBiL、AST、ALT及γ-GT水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组并发症发生率比较 治疗组51例，发生恶心呕吐2例，发热3例，并发症发生率9.80%；对照组51例，发生恶心呕吐5例，发热6例，肾功能损害3例，骨髓抑制2例，并发症发生率31.37%。治疗组并发症发生率显著低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

TACE为目前治疗中、晚期原发性肝癌的首选方法，可显著提高肿瘤组织的药物浓度，阻断肿瘤的血供,导致肿瘤组织缺血、坏死，提高了肿瘤的临床治愈率，但同时出现的并发症也相应增加。原发性肝癌患者多有乙型或丙型病毒性肝炎病史，病程较长，肝功能受损，TACE治疗后部分肝细胞缺血缺氧坏死，局部组织炎性水肿，加之化疗药物的毒性损伤，进一步加重了肝功能损伤，影响治疗效果[6-7]。TACE治疗后肿瘤局部和(或)肝组织缺血缺氧坏死，释放内源性致热因子从而导致发热。肿瘤组织缺血坏死，导致肝包膜紧张，进而引起疼痛。由于动脉灌注的特点，TACE可使部分化疗药物进入或反流至胃十二指肠供血动脉，刺激消化道肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺(5-HT)，激活5-HT3受体，从而引起胃肠道反应，以恶心呕吐最为常见。同时化疗药物还可导致不同程度的骨髓抑制。TACE术后肾功能损伤也是临床较常见的TACE术后并发症，可能与碘造影剂的应用和TACE术后肿瘤细胞坏死造成的肿瘤细胞溶解综合征有关[8]。统计显示，原发性肝癌TACE术后并发症发病率从高到低分别是发热、恶心呕吐、腹痛、肝功能损害、骨髓抑制、肾功能损害[9]。常规西医以预防性止呕、保肝等治疗，效果一般。

原发性肝癌属中医学“积气”“痞气”“肥气”“鼓胀”“癥瘕”等范畴，肝失疏泄为其基本病机，与脏腑气血亏虚关系密切，同时受先天不足、饮食不节、情志失调等多种因素的影响，导致肝气郁结，气滞血瘀，痰湿内停，湿热蕴结，加之外邪入侵，虚、瘀、湿、毒相互影响[10-11]，结聚于肝，渐成癥瘕积聚，进而发为肝癌[4]。具体发病机制为湿热疫毒侵袭，机体正气虚弱，不能祛邪外出，致脏腑失和，气血运行不畅，痰浊内生，气滞血瘀痰凝；或长期饮食不节、嗜酒过度或饮食不洁等，损伤脾胃，脾胃运化失司，湿浊内停，凝结成痰，痰阻气滞，气滞血瘀，脉络阻滞；或情志不畅，肝郁气滞，疏泄失职，气血失畅等，导致痰凝、湿聚、热蕴、毒结等，结聚于肝，久成癥瘕积聚，渐生癌毒，发为肿瘤。原发性肝癌主要见于乙型病毒性肝炎患者，乙肝病毒为湿热疫毒，侵袭人体，更易导致湿浊化热而形成肝胆湿热证。中医学认为，化疗药物和栓塞剂为有形之邪，通过TACE局部灌注，导致肝脏脉络壅塞更重，痰凝、湿热、血瘀、热毒进一步聚集，郁而化热，或血瘀络阻，气血不通，引起瘀血发热；肝疏泄不利，横逆乘脾，脾失健运，胃失和降，饮食难化，壅塞中焦，进而引发腹痛、恶心呕吐等症状；肝肾乙癸同源，脾为先天之本，肾为后天之本，主骨生髓，肝脾不调，肝阴暗伤，穷必及肾，而见骨髓抑制、肾功能异常。TACE对原发性肝癌中医证候有较大影响，治疗后呈现特定的变化。李永健等[12]通过对400例原发性肝癌患者介入治疗前后中医证候的对比研究发现，介入术后患者阴虚、湿热、湿阻和热毒证型明显增多，其中以湿、热为特点。张院辉[13]研究显示，原发性肝癌患者介入治疗后后气虚证(脾气虚弱证)、实热证(湿热内蕴证)、血虚证(肝血虚证)增多,介入术后辨证论治应同时重视清热利湿与益气补血。程志[14]研究显示，原发性肝癌TACE治疗后中医证型分布发生了显著变化，其中肝郁气滞、湿热证较治疗前显著增多，脾虚证中医积分增加，提示TACE作为一种外来致病因素，导致人体肝郁气滞、湿热蕴结增多，脾虚证较前加重。以上研究表明，原发性肝癌TACE术后湿、热证候明显增多，这与TACE术后患者发热、口苦、苔黄腻、脉弦等湿热临床表现相一致。斯韬等[15]研究也证实，原发性肝癌患者TACE术后患者中医病机更倾向于肝气郁滞证、湿热证,临床应重视疏肝利胆、清热利湿的治疗策略。因此，本研究治疗以疏利肝胆、清热解毒、化湿和胃为主[16-17]，兼以活血化瘀。解毒疏肝汤方中茵陈清利肝胆湿热，为君药。栀子、黄芩、滑石清热利湿解毒，增强茵陈清利肝胆湿热的作用；白花蛇舌草清热解毒，为臣药。川楝子疏肝泄热，行气止痛；枳壳、柴胡疏肝理气；延胡索理气活血；赤芍、茜草活血化瘀；姜竹茹、陈皮、姜半夏理气健脾，清热化痰，降逆止呕，共为佐药。甘草调和诸药，为使药。

本研究示结果显示，治疗4周后，治疗组实体瘤近期疗效优于对照组(P<0.05)，肝区疼痛、纳差、腹胀、乏力评分低于对照组(P<0.05)，TBiL、AST、ALT、γ-GT水平及并发症发生率均低于对照组(P<0.05)。提示解毒疏肝汤防治原发性肝癌TACE术后并发症疗效确切，可有效减轻肝区疼痛等症状，改善肝功能，降低肾功能损害等并发症发生率，临床价值较高，值得进一步推广。