健脾益肾摄精化瘀方治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿临床研究※

周敏敏 饶克瑯 熊珊珊 徐斌权

(广州中医药大学2018级硕士研究生，广东 广州 510006)

慢性肾小球肾炎是由多种原因引发的双侧肾小球局灶性或弥漫性病变，主要临床表现为蛋白尿、血尿、水肿及高血压，其起病隐匿，进展缓慢，可出现不同程度的肾损伤，最终发展为终末期肾衰竭。目前研究表明，蛋白尿不仅是肾小球损伤的标志，也是慢性肾小球肾炎进展的独立危险因素[1]。另外，凝血纤溶异常及血液流变学改变在肾小球疾病的发生、发展中起着重要的作用[2]。因此，控制蛋白尿、改善凝血状况对慢性肾小球肾炎的治疗具有重要意义。从中医学角度认识，蛋白属中医学之“精”，脾肾亏虚，封藏失司，精微下漏则发为蛋白尿，且血瘀贯穿疾病始终，治当以健脾益肾、摄精化瘀为法。本研究采用健脾益肾摄精化瘀方治疗慢性肾小球肾炎30例，并与西医常规基础治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018-05—2020-01广东省深圳市宝安区中医院肾病科住院的慢性肾小球肾炎蛋白尿患者60例，按照随机数字表法分为2组。对照组30例，男15例，女15例；年龄23～61岁，平均(44.11±10.01)岁；病程6～36个月，平均(19.40±9.02)个月；有高血压症状23例。治疗组30例，男16例，女14例；年龄25～59岁，平均(43.73±9.79)岁；病程8～38个月，平均(19.03±8.22)个月；有高血压症状25例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断 参考《慢性肾小球肾炎的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案》[3]，①起病隐匿，进展缓慢，病情迁延，病程>3个月，临床表现可轻可重，或时轻时重。随着病情发展，肾功能逐渐减退，后期可出现贫血、电解质紊乱，血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)升高等情况。②尿检查异常，常有长期持续性蛋白尿，24 h尿蛋白定量(24 hU-Pro)常<3 500 mg，血尿(相差显微镜多见多形态改变的红细胞)，可有管型尿，不同程度的水肿、高血压等表现。③病程中可因呼吸道感染等原因诱发急性发作，出现类似急性肾小球肾炎的表现。④排除继发性肾小球肾炎后方可诊断。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]辨证为脾肾气虚兼血瘀证。脾肾气虚证主症：腰脊痠痛，疲倦乏力，或水肿，纳少或脘胀；次症：大便溏，尿频或夜尿多，舌质淡红，有齿痕，苔薄白，脉细。血瘀证主症：面色黧黑或晦黯，腰痛固定或呈刺痛，舌色紫黯或有瘀点、瘀斑；次症：肌肤甲错或肢体麻木，脉细涩。倦怠乏力必备，脾肾气虚证及血瘀证主症中各具备1项，次症中具备1项，并结合舌脉即可确诊。

1.2.3 纳入标准 符合西医诊断标准和中医辨证标准；患者年龄在18～65岁之间；存在蛋白尿；慢性肾脏病1～2期[3]；患者对本研究内容知情同意，并自愿参加，签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 继发性肾小球疾病，如系统性红斑狼疮、糖尿病肾病、高血压肾损害，以及遗传性肾小球肾炎等；妊娠期或哺乳期患者；合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病者；存在影响凝血功能的原发性疾病者；就诊前或者目前正在服用糖皮质激素、细胞毒药物，或影响凝血功能的药物者；不能按规定服药，依从性差者；病例资料不全，无法判断疗效者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予西医常规基础治疗。①慢性肾小球肾炎健康教育，包括低盐优质蛋白饮食、适当锻炼等。②控制血压、降尿蛋白，以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物为主，盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514)10 mg，每日1次口服。必要时加用钙拮抗剂或β受体阻滞剂等其他类降压药，使血压控制在130/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)左右。4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加健脾益肾摄精化瘀方。药物组成：党参15 g，生黄芪30 g，熟地黄20 g，山药15 g，山茱萸15 g，泽泻10 g，茯苓15 g，牡丹皮10 g，鸡血藤15 g，芡实20 g，金樱子15 g，桑螵蛸10 g，丹参20 g，玉米须15 g，石韦15 g。随症加减：水肿明显者加猪苓15 g、薏苡仁20 g、泽兰10 g；腰痛明显者加杜仲15 g、槲寄生15 g；血尿明显者加荠菜15 g、白茅根15 g、小蓟15 g；便秘者加大黄10 g。常规水煎取汁300 mL(由广州中医药大学附属宝安中医院煎药室统一提供)，分早、晚2次服用，每次150 mL。4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.4 观察指标 ①取2组患者治疗前后新鲜清洁中段尿，测定尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)、尿β2-微球蛋白(U-β2MG)。规范留取24 h尿液，测定24 hU-Pro。②抽取2组患者治疗前后空腹肘静脉血，检测肾功能指标Cr、BUN、胱抑素C(CysC)，凝血指标D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)，血液流变学指标全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血浆黏度。③依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]，按照腰脊痠痛、疲倦乏力、水肿、食少纳呆、胃脘胀满、面色黧黑或晦黯、腰痛固定或呈刺痛、肌肤甲错、肢体麻木的症状程度分为无症状、轻度、中度和重度，分别记0、1、2、3分，比较2组治疗治疗前后中医证候积分变化。④观察2组患者肝功能损害、恶心呕吐、皮疹及颜面潮红等药物不良反应的发生情况。

1.5 疗效标准 完全缓解：临床症状消失，肾功能恢复正常，24 hU-Pro持续<200 mg，高倍视野(HP)下检查无尿红细胞；基本缓解：症状基本消失，肾功能正常或基本正常，24 hU-Pro减少≥50%，尿红细胞数≤3个/HP；有效：临床症状缓解，肾功能正常或有所好转，25%≤24 hU-Pro减少<50%，尿红细胞数≤5个/HP；无效：症状及上述指标无明显变化[3]。总有效=完全缓解+基本缓解+有效。

2 结 果

2.1 2组治疗前后ACR、U-β2MG、24 hU-Pro比较 见表1。

表1 2组治疗前后ACR、U-β2MG、24 hU-Pro比较

由表1可见，治疗后2组ACR、U-β2MG、24 hU-Pro均较本组治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后Cr、BUN、CysC比较 见表2。

表2 2组治疗前后Cr、BUN、CysC比较

由表2可见，治疗后2组Cr、BUN、CysC水平均较本组治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后D-D、FIB及血液流变学指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后D-D、FIB及血液流变学指标比较

由表3可见，治疗后2组D-D、FIB及全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血浆黏度均较本组治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后中医证候积分比较 见表4。

表4 2组治疗前后中医证候积分比较 分，

由表4可见，治疗后，治疗组各项中医证候积分及总积分均较本组治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后各项中医证候积分及总积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组临床疗效比较 见表5。

表5 2组临床疗效比较 例(%)

由表5可见，治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)。

2.6 2组不良反应发生情况 2组患者均未发生肝功能损害、恶心呕吐、皮疹及颜面潮红等药物不良反应。

3 讨 论

慢性肾小球肾炎起病多隐匿，患者常在体检或偶然情况下被发现。慢性肾小球肾炎蛋白尿是原发性肾小球肾炎中常见的一种类型，以持续性蛋白尿，可伴或不伴高血压、水肿等为临床表现。蛋白尿不仅是慢性肾小球肾炎常见的临床表现，亦是一独立的致病因素参与疾病的进展。尿蛋白可造成肾小球系膜细胞和肾小管细胞损伤，促进肾小球硬化和肾小管间质纤维化，从而加速肾功能的损害[5-6]，且蛋白尿与肾脏疾病的预后密切相关，减少尿蛋白的排出可延缓肾脏疾病进展[7]。贝那普利作为常用的ACEI类药物，能够通过改善肾小球内高压、高灌注和高滤过，以及改善肾小球滤过膜通透性等机制而减少尿蛋白排泄，还可通过减少肾脏细胞外基质蓄积及系膜细胞增生等机制而延缓肾损害进展[8]。但其临床降尿蛋白作用有限，且有时为了增加其降尿蛋白的作用而加大剂量，增加了低血压的风险。

慢性肾小球肾炎属中医学“肾风”“风水”“水肿”等范畴。蛋白质属于“精”或“精微物质”，来源于饮食之水谷精微，由脾胃化生，其盛者封藏于肾。脾肾亏虚，封藏失司，失其固涩，则精气下泄，出现尿浊(蛋白尿)，治当健脾益肾摄精。此外，血瘀亦是常见的病理表现。脾肾气虚，气虚血瘀；水湿内蕴，湿阻血瘀；三焦气机不畅，经脉闭阻，气阻血瘀；久病络阻，气血瘀滞，均可导致血瘀的发生。血瘀肾络，血水互结，则见水肿；肾络痹阻，则见腰痛固定；络损血溢，则见血尿。故慢性肾小球肾炎的治疗以健脾益肾、摄精化瘀为治则。健脾补肾摄精化瘀方方中党参、生黄芪益气补虚；熟地黄、山茱萸、山药滋补肝、脾、肾之阴；牡丹皮凉血活血，配伍芡实补脾益肾固精；金樱子酸涩收敛；桑螵蛸固精缩尿；玉米须利水消肿；鸡血藤活血化瘀，通经活络；石韦利尿通络，凉血止血；丹参活血化瘀；泽泻利湿泄浊；茯苓淡渗脾湿。诸药合用，既补益脾肾治本，又收敛固摄、活血化瘀治标。本研究结果显示，治疗后治疗组各项中医证候评分及总积分低于对照组(P<0.05)，临床总有效率高于对照组(P<0.05)。提示健脾益肾摄精化瘀方治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿疗效确切。

慢性肾小球肾炎病程中，肾小球滤过膜损伤，大量蛋白从尿中滤过，表现为尿蛋白升高。24 hU-Pro能比较准确地反映每日排泄的蛋白量，是目前公认的疗效观察指标。U-β2MG是判断肾小管受损的敏感指标，升高可见于早期肾小管损伤。ACR是监测肾小球性尿蛋白排泄情况的可靠指标，具有精确度高、检测方便的特点。本研究结果显示，治疗后，2组ACR、U-β2MG、24 hU-Pro及肾功能指标Cr、BUN、CysC水平均较本组治疗前下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。提示健脾益肾摄精化瘀方治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿能有效降低尿蛋白，包括肾小球性尿蛋白及肾小管性尿蛋白，从而有效改善肾功能，延缓疾病进展。

现代医学证实，肾小球疾病因免疫炎症损伤，常导致内皮细胞损伤、活化，进而引起血小板活化和凝血纤溶平衡紊乱。因此，肾小球疾病患者存在肾小球内和血液的高凝状态、凝血活性亢进、纤溶活性相对不足，且其程度往往与疾病的严重性和活动性一致。这不仅存在于有肾病综合征临床表现的患者，亦存在于轻度蛋白尿的患者[9]。此外，在血小板异常活化、凝血酶、纤维蛋白、尿激酶等作用下，凝血纤溶异常可引起微循环障碍，加重免疫复合物沉积，加重肾脏炎性反应，促进肾纤维化，进而加重肾脏病进展[10]。因此，积极改善机体凝血状态，有利于改善肾脏的病理变化，延缓病情进展。抗血小板、抗凝及纤溶药物能改善高凝状态，减少蛋白尿，预防血栓或栓塞并发症的发生，作为慢性肾小球肾炎辅助治疗具有重要意义。但近年来对于是否预防性使用抗凝药物尚存争议，大多提倡在权衡血栓等不良事件风险的情况下应尽量减少或停止抗凝治疗[11]。

中医学理论认为，“血瘀滞不行则内结成瘀”，现代研究亦表明，凝血纤溶异常与中医血瘀证有密切关系，运用活血化瘀方药能有效改善凝血情况，疗效确切且安全持久[12]。D-D是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种特异性降解产物，是反映血栓形成、纤溶活性的理想指标，且与其他指标相比，D-D对肾小球肾炎的病情判断更有意义[13]。FIB作为一种肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是血栓形成的前体，直接参与体内凝血过程，可反映凝血亢进和纤溶活力下降[14]。既往研究证实，慢性肾小球肾炎患者血D-D、FIB升高，血液流变学全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血浆黏度等相关指标升高，提示患者体内存在一定的高凝、高黏状态[15-16]。本研究结果显示，2组治疗后D-D、FIB、全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血浆黏度均较本组治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)，提示健脾益肾摄精化瘀方能更有效地改善慢性肾小球肾炎蛋白尿患者高凝状态，降低血液黏度。

综上所述，健脾补肾摄精化瘀方治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿疗效显著，能够有效降低尿蛋白，改善血液高凝状态，从而改善肾功能，延缓病情进展，且无不良反应，值得临床推广使用。