复方苦参注射液治疗晚期原发性肝癌临床疗效及对血清Pokemon水平的影响※

张全乐 邢雅娟 刘 刚 迟中海 郭 红

(河北省沧州中西医结合医院消化内科，河北 沧州 061000)

原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型临床表现，症状明显者大多进入晚期，常常出现黄疸、腹水、疼痛、食欲不振、体质量下降等临床表现，失去手术治疗机会，加之不能耐受放疗、化疗等，预后不佳[1]。中医药在治疗晚期原发性肝癌方面发挥着积极的作用。本研究采用复方苦参注射液治疗晚期原发性肝癌21例，并与常规支持治疗19例对照，观察对临床疗效、总生存期、疾病进展时间以及血清Pokemon表达水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部40例均为2018-02—2020-01我科住院的晚期原发性肝癌患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组21例，男12例，女9例；年龄42～81岁，平均(61.8±11.1)岁；TNM分期[2]：ⅢA期5例，ⅢB期7例，ⅣA期5例，ⅣB期4例。对照组19例，男11例，女8例；年龄47～82岁，平均(65.9±9.2)岁；TNM分期：ⅢA期4例，ⅢB期5例，ⅣA期3例，ⅣB期7例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[3]，确诊为原发性肝癌，①肝脏结节直径≤2 cm，至少有2种影像学(超声、CT或MRI)检查有肝癌的典型表现；②肝脏结节直径>2 cm，至少有1种影像学(超声、CT或MRI)检查有肝癌的典型表现；③影像学表现不典型，则行肝脏穿刺活检组织检查病理证实。中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[4]和《中医诊断学》[5]，诊断为癌病。

1.2.2 纳入标准 符合以上西医、中医诊断标准；TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；存在肝移植、手术切除、肝动脉化疗栓塞、射频消融等治疗禁忌证，拒绝使用索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、程序性死亡受体1等药物治疗；年龄42～82岁；未参与其他临床研究者；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，且患者自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 精神疾患或认知功能障碍，不能正确理解研究内容者；过敏体质者；已参与其他临床研究者。

1.2.4 剔除标准 治疗过程中出现严重并发症，需中断治疗；治疗过程中患者自行使用其他影响治疗效果的药物；治疗过程中吸烟、饮酒者；治疗过程中患者参与其他研究；患者自愿退出研究。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予护肝、利尿、镇痛、纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调、营养支持等常规治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗的基础上加复方苦参注射液(山西振东制药股份有限公司，国药准字Z14021231)20 mL，加入0.9%氯化钠注射液200 mL中静脉滴注，每日1次。

1.3.3 疗程 2组均10 d为1个疗程，间隔2周后进行下一疗程，治疗2个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 实体瘤近期疗效 参照实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)[6]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。CR：所有靶病灶消失；PR：靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%；PD：靶病灶直径之和相对基线水平增加≥20%或出现1个或多个新病灶；SD：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。

1.4.2 生活质量 治疗结束后Karnofsky功能状态评分(KPS)评分较治疗前增加>10分为提高，减少≥10分为降低，增加或减少<10分为稳定[7]。

1.4.3 生存时间及疾病进展时间 生存时间定义为开始接受治疗起至因任何原因引起死亡的时间，或患者失访前最后一次随访时间。疾病进展时间定义为开始接受治疗起至肿瘤客观进展的时间。

1.4.4 多因素预后分析 采用Cox多变量分析影响患者预后的因素，影响因素包括性别、年龄、乙型肝炎病毒(HBV)感染、肝硬化、TNM分期、复方苦参注射液治疗。

1.4.4 血清Pokemon水平 2组治疗前后均抽取患者空腹肘静脉血5 mL，静置30 min后低温离心后取上清，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测Pokemon水平。试剂盒购于Abcam公司，具体步骤按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1 2组实体瘤近期疗效比较 见表1。

表1 2组实体瘤近期疗效比较 例

由表1可见，2组实体瘤近期疗效有效率比较差异均无统计学意义(χ2=1.200，P=0.273>0.05)，2组疗效相当。

2.2 2组生活质量比较 见表2。

表2 2组生活质量比较 例

由表2可见，治疗组生活质量提高率高于对照组，2组比较差异有统计学意义(χ2=9.95，P=0.002<0.05)。

2.3 2组生存时间及疾病进展时间 见图1、2。

图1 2组生存时间曲线

由图1可见，治疗组中位总生存时间为7.3个月(95%CI：6.4～8.2)，对照组中位总生存时间为5.6个月(95%CI：4.7～6.5)，2组比较差异有统计学意义(χ2=11.959，P=0.001<0.05)。

由图2可见，治疗组中位疾病进展时间为4.7个月(95%CI：4.3～5.1)，对照组中位疾病进展时间为3.8个月(95%CI：2.6～5.0)，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.537，P=0.033<0.05)。

图2 2组疾病进展时间曲线

2.4 多因素预后分析 见表3、图3。

表3 多因素预后分析

注：Gender：性别；Age：年龄；HBV infection：HBV感染；Liver cirrhosis：肝硬化；TNM staging：TNM分期；Compound kushen injection：复方苦参注射液

由表3、图3可见，复方苦参注射液治疗、TNM分期为原发性肝癌患者预后的独立因素。

2.5 2组治疗前后血清Pokemon水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后血清Pokemon水平比较

由表4可见，治疗后治疗组血清Pokemon水平较本组治疗前降低，对照组较本组治疗前升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组血清Pokemon水平低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构(IARC)统计，2012年全球50%以上的新发肝癌病例和死亡病例发生在中国[8]。全国第3次死因回顾调查结果显示，我国肝癌死亡率位居全部恶性肿瘤死因第2位[9]。原发性肝癌的病因及发病机制尚未完全明确。原发性肝癌主要发生于患有病毒性肝炎的人群中，主要是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染。但随着乙肝疫苗的普及接种和抗丙肝病毒药物的广泛应用，原发性肝癌的病因可能会发生改变[10]。近年来我国人民的生活水平显著改善，酒精性肝病及非酒精性肝病发病率明显升高，由此导致的肝癌发病率逐年上升，将来很有可能成为原发性肝癌的主要病因。由于原发性肝癌对化疗药物具有普遍耐药性，加之许多晚期患者存在基础性肝病，不适用于或拒绝手术及介入治疗、化疗，故临床治疗难度大。目前，晚期原发性肝癌的治疗大多采用对症支持治疗，虽有一定的疗效，但效果不能令人满意。

原发性肝癌属中医学“积聚”“痞块”等范畴，是由多种原因致气机受阻，血行不畅，瘀毒互结，形成痞块，结聚于肝而致。晚期原发性肝癌患者由于病情发展，营养摄入不足，正气过度消耗，加之癌毒内蕴，证属本虚标实，治疗应以扶正固本、益气养阴、清热解毒、扶正抗癌为原则。复方苦参注射液是由苦参、茯苓2味中药提取精制而成的高效扶正解毒抗癌制剂，具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛的作用。研究显示，复方苦参注射液具有抑制肿瘤细胞扩散、镇痛、增强机体免疫力等作用，对肝癌细胞有明显的抑制作用。叶正清等[11]实验研究证实，复方苦参注射液对人肝癌SMMC7721细胞有明显的增殖抑制、促凋亡作用，能使G0～G1期细胞比例明显增高，S期、G2～M期细胞比例明显减少。胡文兵等[12]研究证实，复方苦参注射液对人肝癌HepG2细胞有放疗增敏作用，可以诱导HepG2细胞凋亡，引起细胞周期中G1期比例增高，S期比例下降。本研究显示，与对照组比较，复方苦参注射液治疗后患者生活质量明显提高(P<0.05)，中位总生存时间、中位疾病进展时间明显延长(P<0.05)。多因素变量分析显示，复方苦参注射液治疗为原发性肝癌晚期患者预后的独立因素。提示复方苦参注射液可提高晚期原发性肝癌患者生活质量，延长患者的生存期，但对实体瘤的影响与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

原发性肝癌的发生是多步骤、多阶段的过程，此过程的实现需要多个癌基因的激活，包括一系列原癌基因的激活和抑癌基因的失活。复方苦参注射液对原发性肝癌生长抑制的作用机制尚未完全明确。殷飞等[13]研究显示，苦参碱可通过下调胞外信号调节激酶(ERK)、信号传导与转录激活因子3(STAT3)、STAT5等基因的mRNA及蛋白表达水平，从而抑制肝癌细胞增殖。但复方苦参注射液对肝癌细胞抑制作用的研究主要限于体外实验，尚未进行临床试验研究。Pokemon(亦称为FBI-1、LRF、OCZF)，最初作为特异性结合于人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)的启动子元件IST-1，继而反式激活HIV的转录而被发现。Pokemon在人类肿瘤形成的过程中发挥着重要的作用。研究显示[14-17]，Pokemon在非霍奇金淋巴瘤、结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌等肿瘤中表达水平明显升高，且与肿瘤的预后相关。前期研究显示，原发性肝细胞癌患者血清Pokemon的表达水平高于良性肝病患者及正常人，且Pokemon的表达水平与TNM分期有关，这提示Pokemon参与了原发性肝细胞癌的发生发展[18]。本研究结果显示，复方苦参注射液治疗后血清Pokemon表达水平较治疗前明显下降(P<0.05)，且低于对照组(P<0.05)，而对照组治疗后血清Pokemon表达水平却较治疗前明显增加(P<0.05)。由于Pokemon的表达水平与肿瘤直径、TNM分期有关，而本研究显示复方苦参注射液对实体瘤直径无明显影响，故推测复方苦参注射液可能是通过抑制Pokemon的表达，继而抑制肝癌的转移及发展，有待进行相关实验证实。

综上所述，复方苦参注射液可提高晚期原发性肝癌患者的生活质量，延长生存期及肿瘤进展时间，其机制可能与减少血清中Pokemon的水平有关。但本研究存在样本量少、病例选择及分组偏倚等不足，故要得到可靠的结果，需进行大样本、多中心、随机对照临床试验及基础研究加以证实。