葡萄糖代谢对下丘脑-垂体-甲状腺轴影响的研究进展

张 博综述，姜雅秋审校

0 引 言

葡萄糖是细胞新陈代谢所需能量的主要来源。机体各组织细胞活动所需的能量大部分来自葡萄糖，故血糖必须保持在一定水平。如果葡萄糖稳态遭到破坏，机体会出现高血糖或低血糖状态。机体高血糖状态可导致心血管疾病、神经病变、视网膜病等发病风险增加，而低血糖状态可导致惊厥、意识丧失、昏迷，严重者甚至死亡。正常机体血糖水平保持相对恒定与神经系统的调节密切相关。神经系统对血糖水平的调节主要通过下丘脑和自主神经系统调节胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等相关激素的分泌。下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT)轴主要通过调节甲状腺激素的生成和分泌进而调节葡萄糖代谢，也可以通过促甲状腺激素的直接作用、交感神经通路、甲状腺激素受体α(Thyroid hormone receptor α, THRA)-依赖途径等调节血糖代谢。同时，在临床工作及科学研究中常常发现糖代谢异常过程中出现甲状腺功能障碍及调节异常。葡萄糖对HPT轴的影响目前仍存在争议，本文试结合文献就葡萄糖对HPT轴的影响作一综述。

1 HPT轴概述

HPT轴调节甲状腺激素(thyroid hormone，TH)的合成与分泌。下丘脑促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)刺激垂体促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的合成和分泌，TSH作用于甲状腺以刺激甲状腺激素的生物合成和分泌。甲状腺素(Thyroxine，T4)和三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyronine，T3)通过负反馈调节TRH和TSH的分泌，以维持HPT轴的主要激素的生理水平。循环中甲状腺激素水平降低导致TRH和TSH生成增加，反之，循环中甲状腺激素过量时TRH和TSH生成减少。甲状腺激素对神经系统发育、线性生长、能量代谢和产热有着至关重要的作用。同时也调节了肝的营养物质代谢、体液平衡和心血管系统。

HPT轴主要通过调节甲状腺激素的生成和分泌进而调节葡萄糖代谢。TH可以促进小肠黏膜对糖的吸收、肝糖元分解、促进外周组织对糖的利用升高血糖。TH主要通过PI3K/ERK通路或直接诱导HIF-1α，HIF-1α靶基因包括葡萄糖转运蛋白1、磷酸果糖激酶和单羧酸转运蛋白4，它们分别通过控制葡萄糖摄取、糖酵解和乳酸盐转运来调节细胞葡萄糖代谢[1]。

最近的研究表明，TSH可以通过与甲状腺激素无关的机制直接调节血糖代谢。循环TSH水平与HbA1c呈正相关。IL-18可能是诱发甲状腺功能亢进症胰岛素抵抗的重要因素[2]。甲状腺激素可以通过从下丘脑室旁核(paraventricular Nucleus，PVH)到肝的交感神经通路直接调节肝葡萄糖生成和胰岛素敏感性。由于甲状腺激素受体在PVH中大量表达，T3可以直接作用于这些受体，促进肝葡萄糖生成[3]。T3还可以通过THRA-依赖途径直接增加胰岛β细胞团。β细胞的胰岛素分泌可能受到截短型线粒体T3受体p43的控制。甲状腺激素与胰岛素抵抗之间的关系仍存在争议[4]。

2 血糖对HPT轴的影响

在临床及科学研究中常发现糖代谢异常往往合并甲状腺功能异常。健康ABC研究显示(亚临床和临床)甲状腺功能减退与基线空腹血糖水平升高呈正相关[5]。在糖尿病患者中观察到HPT轴受损，T3和T4水平降低。在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中观察到了T3、T4水平的降低，TSH水平不变或升高。在人及大鼠的胰岛素钳夹诱导低血糖实验中观察到HTP轴受抑制，T3、T4分泌减少，TSH及TRH表达受抑制。

2.1 高血糖对HPT轴的影响

2.1.1 高血糖对甲状腺超微结构及甲状腺激素水平的影响动物研究发现，糖尿病大鼠甲状腺滤泡上皮细胞呈扁平状、微绒毛缺失、粗面内质网扩张等，这些超微结构改变可导致细胞从滤泡腔中重吸收碘化甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶催化碘以及酪氨酸碘化和碘化酪氨酸偶联的能力减弱，继而造成甲状腺激素合成和释放功能低下[6]。这表明甲状腺组织同样是高糖损伤的靶器官，而这种高糖毒性可能与甲状腺终末糖基化产物及其受体高表达有关[7]。

高血糖状态下甲状腺功能多表现为T3、T4合成和释放减少。在糖尿病大鼠中发现甲状腺激素tT4、fT4、tT3以及腺苷酸环化酶明显减少，这种改变可能与高血糖时外周组织5-脱碘酶活性下降，同时增加相反内环脱碘的合成有关[8]。有研究发现，2型糖尿病患者TNF-α、IL-1、IL-6水平较正常人明显升高，而上述物质可阻断TSH释放并抑制甲状腺内过氧化物酶mRNA合成，导致rT3、T3生成减少[9]。另外，高血糖可促进机体应激反应，产生过量的多巴胺，导致垂体功能障碍，进一步导致TSH、T3含量减少[10]。

2.1.2 高血糖对TSH和TRH的影响及分子机制高血糖所致HPT轴受损可使TRH分泌减少，而对TSH的影响尚存在争议[11]。在化学诱导的糖尿病动物模型中，下丘脑和血浆TRH、垂体和血浆TSH以及TSH分泌率均降低。但甲状腺功能减退的糖尿病患者常出现TSH水平升高的自身免疫性甲状腺炎[12]。其原因可能与大多数动物研究采用大剂量STZ诱导糖尿病模型有关，这模型的特征是胰岛素绝对缺乏和严重高血糖。这些因素可导致HPT轴功能障碍和甲状腺激素、TSH水平明显降低。而在糖尿病患者中甲状腺激素水平没有迅速降低，TSH水平保持不变或增加[13]。急性糖尿病早期甲状腺激素水平降低的主要原因是由于垂体TSH分泌减弱[14]。TSH分泌减少可归因于下丘脑TRH分泌神经元异常、促甲状腺激素对TRH敏感性降低、垂体和下丘脑中Ⅱ型5′-脱碘酶活性改变、TSH基因表达减少等[15-17]。此外，垂体促性腺激素对TRH的敏感性降低，通过减少TRH诱导的TSH水平增加，降低糖尿病患者甲状腺激素水平。通过口服葡萄糖可抑制正常受试者TSH对TRH应答性。研究表明，葡萄糖的这种抑制作用是由下丘脑生长抑素增加所介导的[18]。生长抑素是HPT轴最重要的调节因子之一，可抑制TRH和TSH分泌[19]。由于生长抑素和胰岛素信号系统在功能上有联系，脑内胰岛素水平增加可直接影响生长抑素水平，从而调节生长抑素对TSH生成的影响[20]。

早在1995年有学者就等提出，脑内胰岛素可能通过抑制下丘脑室旁核神经肽Y释放而促进TRH分泌[21]。而侧脑室注射胰岛素则可抑制神经肽Y基因表达[22]。瘦素可直接作用于促进TRH产生神经元上的瘦素受体，或间接激活脑黑素皮质素系统，增加亲阿黑皮素神经元释放α黑素细胞刺激素，刺激TRH分泌[23]。在外周脂肪组织产生的瘦素在下丘脑室旁核上提供反馈信号，刺激信号转导和转录激活子3磷酸化，可直接刺激TRH表达[24]。

有研究发现，高血糖可显著增加GK大鼠肾和心脏组织甲状腺激素结合蛋白表达，并且其表达随着鼠龄和血糖水平的增加而增加。THBP的主要功能是细胞内甲状腺激素的转运，其可能参与甲状腺疾病和糖尿病及其并发症的发生[25]。

甲状腺激素通过PI3K/ERK途径或直接途径诱导HIF-1α。HIF-1α靶基因包括葡萄糖转运蛋白1、磷酸果糖激酶和单羧酸转运蛋白4，还可诱导D3基因表达，导致T3生成减少和rT3生成增加[26]。

2.2 低血糖对HPT轴的影响

2.2.1 低血糖对甲状腺细胞超微结构及甲状腺激素的影响低血糖作为一种急性代谢性应激，其对甲状腺超微结构的影响尚不明确。但有学者观察了其他急性应激对甲状腺细胞结构的影响，发现急性应激后大鼠甲状腺的病理过程可分为3期，即功能亢进期、功能衰竭期和功能恢复期[27]。在功能亢进期，甲状腺滤泡细胞排出大量分泌颗粒，细胞破裂，甲状腺激素短时间内大量释放入血；继之出现功能衰竭期，甲状腺滤泡胶质稀薄，滤泡萎缩，溶酶体增多；功能衰竭后反馈刺激丘脑和垂体释放TSH，刺激甲状腺滤泡细胞修复，滤泡上皮基本恢复,粗面内质网丰富,并有分泌颗粒和致密颗粒合成。

低血糖状态下，机体通过抑制甲状腺激素来降低代谢率，并通过快速抑制T3、T4水平来储存能量[21]。有研究发现，低血糖(3.2 mmol/L)可急剧降低垂体TSH释放，但不会引起fT3、fT4水平变化[28]。此外，低血糖应激能延长对垂体-甲状腺轴分泌活性的抑制作用，持续较长时间的低血糖(低于3.0 mmol/L)可引起fT3水平和fT3/fT4比率明显降低。低血糖除了通过减少T4向T3的转化而对垂体或下丘脑部位的抑制性影响外，还会急剧影响外周甲状腺激素代谢。

2.2.2 低血糖对TSH和TRH的影响及分子机制当血糖降低后，机体有自我调节机制，可刺激肾上腺素分泌，促进糖原分解，使血糖回升达到正常水平。在下丘脑内响应血糖水平变化的关键区域是包含腹内侧核和弓状核的腹内侧下丘脑[29]。葡萄糖、代谢底物及其转运蛋白以及神经肽和神经递质可改变腹内侧下丘脑中葡萄糖传感神经元的放电速率，并监测能量状态以调节神经递质释放，从而引发适当的反调控反应。在生理条件下，这些机制可使血糖水平保持相对恒定。但低血糖可导致大脑内适应性减弱反调节反应[30]，通过诱发急性中枢神经系统能量缺乏影响中枢神经系统能量平衡。低血糖引起的垂体-甲状腺轴活动变化，主要表现为迅速减少的TSH水平[31]。在饥饿状态下，尽管垂体和肝T3减少，但下丘脑D2活性逐渐增加，导致来自弓形核的促食蛋白神经肽Y和刺鼠基因相关蛋白增加。因此，尽管禁食相关的外周TSH水平降低，但在禁食期间下丘脑内T3局部升高仍然存在，导致食欲增加，反过来又作用于室旁核以减少TRH产生。这被认为是尽管血清T4水平降低，但血清TSH水平仍基本正常原因[24]。

低血糖能抑制垂体前体蛋白基因表达，而下丘脑内部或外部其他产生TRH的神经元则不受影响[32]。循环甲状腺激素水平降低与TRH合成和TSH分泌减少有关。通过这种中枢性甲状腺功能减退状态引起的TSH减少可作为机体节能的重要机制。有学者认为，TRH分泌减少可能是由于空腹诱导的皮质酮增加所致[33]。在低血糖期间下丘脑D2活性增加可能导致局部T3产生，继而降低下丘脑室旁核中TRH表达[34]。

可卡因-安非他明调节转录肽(cocaine-amphetamine-regulated transcript，CART)是最近发现在中枢神经系统广泛表达的厌食肽，通过下丘脑介导抑制食物摄入、刺激能量消耗及调节下丘脑-垂体轴功能。CART免疫反应性(cocaine- and amphetamine-regulated transcript-immunoreactive，CART-IR)轴突密集支配下丘脑室旁核中大部分垂体TRH神经元，并建立与TRH神经元的不对称专一化突触。TRH神经元的CART-IR神经支配起源于弓形核中CART神经元，表达于髓质中的厌食性肽、α黑素细胞刺激素和肾上腺素能CART神经元。基于CART神经支配的起源和CART对垂体神经元TRH基因表达的强效刺激作用，CART被认为参与不同生理刺激下对HPT轴的调控。这种调控机制可能有助于机体适应禁食和寒冷暴露，通过重置调节垂体促性腺激素释放激素基因表达的反馈调节点，影响循环中甲状腺激素水平。此外，CART存在于大部分垂体促性腺激素释放激素神经元和与正中隆起毛细血管相邻的含TRH轴突终端中。虽然CART单独对垂体前叶细胞的TSH和催乳素分泌没有影响，但CART能抑制TRH对催乳素分泌的刺激作用，而对TRH诱导的TSH释放增加没有影响。因此，CART与TRH共同分泌到门静脉循环可能对TRH刺激垂体激素分泌的影响具有调节作用[35]。在禁食期间，通过抑制α促黑素细胞激素/CART介导的垂体促神经细胞中TRH mRNA减少与弓形核神经元中NPY/AGRP基因表达增加可导致循环甲状腺激素水平降低。与T3的增加食欲作用相反，TRH对减少食物摄入具有关键作用，但TRH介导这种作用的确切机制尚不清楚。有研究表明，下丘脑室旁核前小细胞分支中分离的非低垂向性TRH神经元，通过支配垂体促性腺激素释放激素神经元的相同弓形核神经元，整合到瘦素调节控制系统中，提示前小细胞TRH神经元可能通过与边缘神经系统的相互作用而发挥作用[36]。

3 结 语

综上所述，甲状腺是高血糖攻击的靶器官。高血糖状态下，机体通过直接影响5′-脱碘酶活性及间接通过炎症因子、生长抑素、多巴胺等作用，抑制甲状腺激素、下丘脑TRH及垂体TSH合成与分泌；而低血糖状态下，机体通过迅速抑制垂体TSH合成与分泌及下丘脑内TRH表达与合成，抑制甲状腺激素水平，以降低基础代谢率来维持生存。