机械瓣置换术后妊娠期抗凝治疗方案的研究进展

姜文才，郭 琰综述，马 骏，徐 琳审校

0 引 言

心脏瓣膜病(valvular heart disease，VHD)约占合并妊娠心脏疾病的四分之一，是孕产妇死亡的重要原因，在抗凝治疗上提出了许多挑战[1]。妊娠期明显的血流动力学改变和高凝状态增加了心血管疾病患者发生并发症的风险，胎儿的发育可能因心功能衰竭或抗凝药物而受到影响[2]。对于机械瓣置换术后的妊娠妇女来说尤其如此，高凝状态使得有效抗凝的维持变得困难[3]。如华法林能有效预防孕妇血栓栓塞并发症，但却造成显著的胎儿流产率和死亡率；然低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)虽有良好的胎儿结局，但伴随而来的却是较高的血栓栓塞风险[4]。因此该类患者的合理抗凝是临床亟待解决的重要问题，与之相关抗凝药物种类较多，抗凝方式也不尽相同，最佳的抗凝方案尚未确立[5]。本文主要就机械瓣置换术后妊娠期抗凝药物和抗凝治疗的相关研究作一综述。

1 VHD与妊娠

VHD是心脏的瓣膜、乳头肌、瓣环等结构被风湿性或非风湿性原因破坏引起的疾病[6]。风湿性的原因即风湿性心脏病，主要累及左侧瓣膜，与内皮损伤有关。具体地说，瓣膜的结构改变是由两层内皮覆盖的小结缔组织核心所致，是结缔组织浸润和内皮炎症导致的慢性疾病[7]。另一方面则是先天性畸形、缺血性心脏病、乳头肌断裂等非风湿性的病因。其中二尖瓣受累最为常见，主动脉瓣仅次于二尖瓣。反流性的病变患者耐受性好，而狭窄性病变孕妇相关并发症的风险更高[8]。孕龄期女性VHD以风心病和先心病见多。

目前，换瓣手术是治疗VHD的有效手段之一[9]。随着瓣膜的更新换代以及手术方式的日趋成熟，早期并发症的风险已经明显降低[10]。置换的瓣膜又分为生物瓣膜(bioprosthetic aortic valve replacement,bAVR)和机械瓣膜(mechanical aortic valve replacement,mAVR)。bAVR优点是不用抗凝治疗，但是其在使用期间会发生衰败，有一定的使用期限[11]；同时有研究表明，妊娠会加重bAVR衰败，年轻患者很有可能面临着二次换瓣手术[12]。mAVR不会发生衰败，使用寿命较长，费用也相对于bAVR便宜，但是其发生血栓和血栓栓塞的风险高，需要对患者进行抗凝药物治疗[11]。美国和欧洲关于瓣膜心脏病的指南均建议年轻患者选择机械瓣置换，对其中希望怀孕的妇女则推荐生物瓣置换[13-14]，然而由于生物瓣膜的缺点和患者经济状况，仍有不少育龄期妇女选择机械瓣置换。

妊娠期心脏病已成为西方国家孕妇在怀孕期间死亡的主要原因[15]，其中怀孕期间最常见的心血管疾病是瓣膜性心脏病[16]。由于妊娠期心血管血流动力学和容积状态的极端变化，瓣膜性心脏病尤其难以控制，其存在增加了母婴的风险，特别需要加强宣教和管理。在机械瓣置换术后，孕妇时常发生出血或者血栓等不良事件。据统计，40%的机械膜置换术后妇女出现与妊娠相关的严重并发症[2]。

2 妊娠期凝血功能的改变

在妊娠期，机体为防止产后出血，其凝血功能已发生相关改变，即形成了高凝状态。大多数凝血因子通常在妊娠期间增加，同时几种抗凝因子和纤溶系统活性降低以及血小板黏附增加。一是由于几种修饰剂的存在，如因子V Leiden突变的存在、凝血酶的生成和抗磷脂抗体的存在。二是由于纤溶系统活性的减小，如一些纤溶酶原激活剂活性减弱，而其抑制物(PAI-1)和胎盘产生的PAI-2等水平均增加。三是其他凝血酶产生的标志物包括凝血酶-抗凝血酶复合物的增加、凝血酶原片段1和2以及D-二聚体水平的升高[17]。此外，妊娠期血容量也在发生变化。总的血容量增加幅度在20%～100%之间，高于孕前水平，通常接近45%。除血浆体积的扩大外，红细胞生成量也增加了40%[18]，而妊娠期心输出量增加幅度低于血容量增加幅度，导致血流相对缓慢。以上变化使得妊娠期血液处于高凝状态，进而导致妊娠期间动脉血栓栓塞(中风和心肌梗死)风险与未怀孕妇女相比增加3～4倍，静脉血栓形成风险增加4～5倍。

3 抗凝药物

3.1 华法林华法林具有良好的稳定性和可控性，是临床上常用的维生素K拮抗剂类的抗凝药，且在防治机械瓣置换术后的血栓并发症中发挥着重要的作用。而在妊娠的早期使用华法林抗凝，可能会引起自然流产、早产、胚胎停止发育及致畸等结局。因为在妊娠早期胎儿的肝酶系统发育尚不成熟，其维生素K依赖性凝血因子水平比较低，华法林由于其分子质量小可通过胎盘屏障，产生不良反应。使用华法林抗凝的孕妇，胎儿可出现视神经的萎缩、智力低下、面部发育畸形、股骨干与股骨骺分离、小颅和精神发育异常、内脏器官畸形或缺如等系列表现，称之为华法林综合征[19]，在妊娠的6～12周最易发生。

其致畸作用在妊娠早期较为显著，在妊娠后期逐渐减小。但有学者认为即使在妊娠后期，华法林仍然有可能存在较高的风险导致胎儿死亡、流产、畸形等不良事件。孕妇使用华法林抗凝时，对国际标准化比值(INR)进行自我检测更加符合实际，应当至少每周检测1次。由于妊娠期妇女的生理改变，需要进一步找出更加适合该类患者的目标范围值[20]。有指南提出INR2.5(2.0～3.0)为主动脉瓣置换术后提供了最佳抗凝与出血风险之间的合理平衡[13]。对于华法林使用剂量的探讨，早在1991年，Cotrufo等[21]就发现华法林剂量<5 mg是安全的。1999年，Vitale等[22]研究认为胎儿并发症与华法林剂量之间关系密切，华法林对胎儿的不良反应是剂量依赖性的，随着华法林剂量的增加，胎儿出现并发症的可能性大大增加。2016年Ayad等[23]在通过对100例机械瓣膜置换术后妊娠妇女对比研究发现，每天服用华法林>5 mg的患者产后出血的发生率高于使用华法林≤5 mg的患者。

国内有学者发现华法林的安全剂量与患者的基因和药品的产地有关。张进华等[24]对68例使用华法林抗凝的机械瓣置换术后妊娠妇女进行了研究，发现遗传因素会影响该类人群使用华法林的稳定剂量。提出通过检测CYP2C9和VKORC1这两种基因的多态性，来达到孕妇使用华法林抗凝的个体化用药。但该研究结果样本量不足，且局限于福建地区，尚待多中心大样本研究进一步证实。薛清等[25]对120例主动脉瓣机械瓣置换术后妊娠患者进行前瞻性研究发现，使用华法林维持妊娠患者在相同INR(1.5～2.0)的情况下，进口的华法林较国产的华法林使用剂量更低，根据上文提到的华法林的使用剂量与不良反应程正相关的理论，进口的华法林更加安全。

3.2 肝素与LMWH肝素又称普通肝素(unfractionated heparin,UH)，其本质是一种线性阴离子聚电解质，由两种交替相连的多糖组成，是临床上广泛应用的抗凝剂。肝素类药物主要通过增强抗凝物质的活性来达到防止血液凝固的目的。这些抗凝物质主要包括抗凝血酶(antithrombin,AT)和组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)。AT是丝氨酸蛋白酶抑制剂，肝素中的高亲和力的戊糖序列与AT的结合,使得其构象发生改变，主要增强对FXa(一种能将凝血酶原转化为凝血酶FⅡa的蛋白酶)的抑制作用。而TFPI是外源性途径的主要抑制剂，肝素能增强其对FVIIa/组织因子/FXa复合物中游离FXa活性的抑制而达到抗凝目的[26]。在使用UH治疗时一般通过活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)来监测其抗凝效果，APTT对UH高度敏感，是目前临床监测治疗的首选方法。

LMWH是将UH解聚成分子质量较小的组分或片段，其抗凝机制与UH基本相似。与UH相比，LMWH引起的不良反应更小,而在预防血栓栓塞方面LMWH作用更大，发生出血的风险更低，同时其生物利用度更高，起效更加迅速[18]。我国学者邹琳等[27]对126例复发性流产患者进行临床对照研究发现：LMWH可以预防复发性流产患者因血栓前状态导致的流产。临床上常用FXa因子水平来检测LMWH的抗凝治疗。

UH和LMWH均不跨越胎盘屏障，是备受青睐的替代品，具有潜在优点，不会导致突变、畸形、致癌等毒性作用，对胎儿来说是相对安全的。在不良反应方面，所有的抗凝药物都有出血风险，UH和LMWH也不例外。另外，在长期使用肝素类药物可能会导致血小板减少症(使用UH和LMWH的风险分别为2.6%和0.2%)和骨质疏松症(发病率约为5%)，而固定剂量的LMWH可能会导致致命的瓣膜血栓形成。

肝素类制品与华法林相比，Steinberg等[28]研究发现在妊娠期间使用肝素类制品抗凝活产率更高；但孕妇并发血栓栓塞的事件更高。然而，有学者对数据的进行严格审查清楚地表明，大多数血栓栓塞事件都是由于抗凝治疗过程中，使用不适当的药物剂量、监测不良或患者依从性差所致。因此在妊娠的早期，UH或LMWH成为了机械瓣膜置换术后妇女替代华法林抗凝的首选药物。妊娠期一系列生理的变化，如血容量增加、肾血流量增加等，加快了LMWH的代谢，LMWH剂量需求也增加[29]。因此，需要对FXa因子水平进行细致的监测，并据此调整LMWH的剂量，从而达到更好的抗凝效果，推荐的目标是用药后4～6 h内FXa因子水平为0.8～1.2 U/mL[13]。

3.3 其他抗凝药物阿司匹林(Aspirin)是临床上常用的抗血小板药物，Aspirin预防血栓形成的机制是阻止血小板黏附、聚集和释放等病理生理过程。美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)2017年更新的指南推荐小剂量Aspirin(75～100 mg/d)给机械瓣膜置换术后妇女妊娠中晚期使用[14]。在口服华法林抗凝的同时，加用小剂量的Aspirin能够降低孕妇的心血管事件。虽然这会轻微增加出血风险，如鼻出血、瘀伤和血尿，但服用Aspirin的人大出血的风险(8.5%)与未接受Aspirin的(6.6%,P=0.43)并无统计学差异。一项对包含了4122例受试者的审查发现合用Aspirin可减少血栓栓塞事件，降低死亡率[30]。

新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants,NOAC)，如利伐沙班、达比加群等，虽然关于NOAC的临床研究方兴未艾，但其对孕妇和胎儿的影响的研究较少。在妊娠期静脉血栓栓塞的治疗和预防中的作用尚未被明确证实。NOAC分子质量较低，可通过胎盘屏障。目前尚无大数据研究证实其对母婴的影响，因此暂不推荐在妊娠期使用[31]。Beyer-Westendorf等[32]对169例使用NOAC孕妇进行了报道，发现新型口服抗凝药可能不会导致胎儿的不良事件。这是目前病例较多的报道，但该报道数据来源差异大，病例数量有待进一步增加。关于新型口服抗凝药的妊娠结局还不能从这样的异类数据中确定。随着越来越多的育龄妇女服用这些抗凝剂，应该努力进一步探索其在孕期的有效性和安全性。

4 抗凝策略

机械瓣置换术后妊娠期的抗凝治疗方案，至今还未达成一致意见。Steinberg等[29]对16份相关临床研究进行Meta分析发现华法林治疗与产妇不良结局的风险降低有关，而在妊娠期间使用LMWH与胎儿不良结局的风险降低有关。每日服用≤5mg华法林的妇女与用低分子量肝素治疗的妇女的胎儿不良结局风险相似。调整抗凝策略的同时，权衡母体与胎儿风险是临床医师面临的难题。McLintock等[4]提出以下3种：①在整个妊娠期间持续口服抗凝剂，如华法林；②在妊娠早期从华法林转为低分子量肝素，然后返回华法林，直到接近分娩；③在整个妊娠期均使用低分子量肝素抗凝。Elkayam等[33]提出，首选的方案是在怀孕期间使用低分子量肝素，该方案旨在最大限度地提高疗效和预防并发症，包括患者教育；在住院期间，因为有专业的医疗监护，可将华法林改为LMWH；根据血栓并发症的风险调整的抗凝药物剂量，可借鉴机械瓣置换术后非妊娠患者抗凝药物的调整策略[13]。

2017年，欧洲心脏学会/欧洲心胸外科协会(ESC/EACTS)颁布的指南[14]与美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)更新的指南[13]，对该类患者的抗凝治疗方案也存在一些分歧。ESC/EACTS最新的指南建议：①若华法林≤5 mg/d可达到治疗的INR值，则建议孕妇整个妊娠期口服华法林抗凝。不推荐使用阿司匹林，因为暂无相关临床数据证实其对孕妇和胎儿的影响。②若华法林的剂量>5 mg/d仍不能达到治疗的INR值时，建议在妊娠 6～12 周停用华法林，改用皮下注射UH(使APTT≥正常值的2倍)。或2次/d皮下注射LMWH，使得用药4～6 h后，FXa因子水平控制在0.8～1.2 U/mL。另外还要根据体重来调整LMWH用量，如达肝素起始剂量为100 IU/kg，依诺肝素则是1 mg/kg。

AHA/ACC更新的指南建议：①如果使用华法林<5 mg/d可达到治疗INR，则在整个妊娠期使用华法林抗凝，并检测INR值,使其达标；在妊娠12周后，加用的小剂量阿司匹林(75～100 mg/d)治疗。②如果华法林≥5 mg/d仍不能达到治疗的INR值时，则同ESC/EACTS华法林的剂量>5 mg/d仍不能达到治疗的INR值时的方案相同[13]。

无论哪种方案都应密切观察患者症状，监测相应指标，以发现血流动力学变化的早期迹象，根据个体差异及时调整。通过检测FXa而非APTT来监测LMWH的抗凝作用，每周监测凝血活性因子Xa的水平，确保患者依从性并根据需要迅速改变剂量，从而更迅速地实现治疗性抗凝、更少的实验室测试和剂量调整。在经阴道顺产前应当将华法林改成UH(APTT>2倍)。另外，还应当尽可能避免剖腹产，减少出血相关的母婴事件。

5 结 语

随着我国二胎政策的开放，越来越多的机械瓣置换术后妇女选择备孕，不良妊娠结局(产后出血、产褥感染、早产等)的发病率高于政策前[34]，合理的抗凝策略具有重大意义。由于妊娠期的高凝状态，机械瓣置换术后怀孕的患者发生血栓栓塞的风险很高，而抗凝治疗又使得胎儿不良事件增加，因此进一步开展相关研究是非常必要的。同时，由于怀孕的生理影响，对抗凝方案的要求不断变化。在整个妊娠过程中，有效的抗凝并密切监测其全身效应是至关重要的。目前，还无充分兼顾了胎儿和孕妇的抗凝方案，这需要多学科(心脏外科、心内科、妇产科及药学科)联合指导并选择一种个体化的抗凝策略，降低妊娠期抗凝治疗的不良事件，帮助这类患者安全渡过妊娠期。今后药物方面的研究应致力于抗凝效果好，不通过胎盘，方便易监测，围产期不引起母婴出血的抗凝药。