高糖饮食与近视相关信号通路关系的研究△

於亭 宋继科 毕宏生 解孝锋

近视已经成为一个世界性的公共卫生问题，近视患病率日趋增高。预计到2050年，近视患病率将达40.8%，高度近视患病率将高达9.8%，中国人的近视患病率更位居首位[1]。目前近视发病机制尚不明确，近视的发生与多种因素有关，其中饮食因素很少受到关注[2]。已有研究发现，饮食因素在儿童及青少年近视的发病机制中发挥关键作用[3]。

随着我国经济的持续发展，人们逐渐倾向于高糖和高脂的饮食模式，人均食糖水平逐年提高。高糖已成为近视的危险因素之一[4]。研究发现，长期高糖摄入会直接影响体内血糖、胰岛素、胰高血糖素水平[3]，从而影响多元醇途径、胰高血糖素信号通路和胰岛素信号通路。或是由于长期的高糖摄入导致机体胰岛素敏感性下降，产生慢性高胰岛素血症，介导游离胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)升高，胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3,IGFBP-3)降低[3],从而影响JAK激酶/信号转导和转录激活子3(janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3，JAK/STAT3)、视黄酸信号通路。另外，糖代谢消耗维生素B1辅酶硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate，TPP)间接影响乙酰胆碱信号通路[5]。本文将就高糖与近视相关信号通路关系进行综述。

1 多元醇通路

多元醇通路，是指被激活的醛糖还原酶把葡萄糖还原为山梨醇，造成细胞内山梨醇堆积，导致细胞生理功能障碍。Huntjens等[6]研究发现，高血糖会激活晶状体中的多元醇通路。晶状体膜对葡萄糖是可渗透的，但对山梨醇是相对不可渗透的，化合物会在晶状体积聚，导致晶状体中山梨醇的增加，与房水流入并行，导致晶状体肿胀，使晶状体过度水合，导致晶状体曲率增加和诱发屈光性近视[7]。Okamoto等[8]和Sonmez等[9]研究发现，在严格控制患者血糖之后，屈光度向远视方向移动，屈光变化与血浆葡萄糖浓度的大小呈显著正相关。提示长期的高糖摄入造成体内血糖水平升高，可能通过激活晶状体多元醇通路而参与屈光性近视。但是Giusti[10]和Furushima等[11]研究发现，在严格控制患者血糖之后，屈光向近视方向移动，屈光变化与血浆葡萄糖水平呈显著正相关。而Wiemer等[12]研究发现，血糖水平与屈光度无关。因此，糖代谢通过血糖水平激活晶状体多元醇通路参与屈光性近视的关系还需进一步探究。

2 乙酰胆碱信号通路

乙酰胆碱是最早被确定的一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成。合成的乙酰胆碱储存于突触前胆碱能神经末梢，释放到突触间隙的乙酰胆碱主要由胆碱酯酶水解失活。乙酰胆碱通过与胆碱能受体结合发挥生理作用，胆碱能受体分为毒蕈碱样胆碱能受体(M受体)和烟碱样胆碱能受体(N受体)[13]。日本有报道称随着有机磷农药的使用增多，近视率会增加[14]。而阿托品是治疗有机磷农药的核心[15]，动物实验和临床试验均已证明，阿托品可作为M受体非选择性拮抗剂阻止近视眼轴增长[16]。但是其对近视的具体作用机制并不明确。

糖代谢途径中需要TTP参与,TTP作为转酮醇酶、丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶的辅酶，参与糖代谢中的戊糖磷酸途径、丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环[17]。TPP作为丙酮酸脱氢酶的辅酶，其含量减少会降低乙酰胆碱水平[5]。另外，TTP也可以抑制胆碱酯酶活性影响乙酰胆碱水平。提示长期高糖摄入导致体内糖代谢消耗大量TTP，TTP水平降低会影响乙酰胆碱水平。因此，糖代谢可能通过消耗TTP参与乙酰胆碱信号通路诱发轴性近视。

3 高胰岛素血症介导近视相关信号通路

长期精制糖类和高血糖负荷碳水化合物的消耗有可能促进血浆葡萄糖、胰岛素和血清三酰甘油水平的慢性升高，引起外周胰岛素抵抗导致高胰岛素血症。高胰岛素血症会长期抑制肝脏合成IGFBP-1，从而增加游离IGF-1，促进细胞、组织的生长。此外，生长激素水平由于游离IGF-1的负反馈而下降，导致IGFBP-3减少，IGFBP-3减少可通过其对视黄酸信号通路的影响进一步促进组织生长[3]。

3.1 胰岛素PI3K/AKT信号通路胰岛素是由胰岛B细胞分泌的体内唯一的降血糖激素，其分泌受血糖、胰高血糖素等影响。胰岛素通过与胰岛素受体结合，激活下游信号通路，促进糖原合成达到血糖动态平衡，促进组织、细胞增殖及迁移[18]。胰岛素的2种主要传导途径包括磷脂酰肌醇、激酶(PI3K)/AKT途径以及酪氨酸蛋白激酶-Ras-有丝分裂原激活蛋白激酶(TPK -Ras -MAPK)途径。

目前已经证实长期高糖摄入会导致胰岛素水平升高产生慢性高胰岛素血症[3]。有研究发现，在正常鸡眼玻璃体内注射胰岛素会促进眼球伸长[19-21]。Penha等[22]进一步研究发现,在小鸡玻璃体内注射胰岛素，PI3K/AKT途径在负透镜诱导眼中被激活，并且PI3K抑制剂会抑制负透镜鸡眼中胰岛素的作用。提示胰岛素PI3K信号通路与近视相关。邹悦[23]研究发现，胰岛素体外培养视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞，能够激活胰岛素受体并通过胰岛素PI3K/AKT途径促进RPE细胞增殖及合成转化生长因子β2(transforming growth factor-β2,TGF-β2)和基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)。提示胰岛素可能通过PI3K/AKT途径信号通路调控TGF-β2、MMP-2等信号因子参与近视。因此，糖代谢可能通过激活胰岛素PI3K信号通路参与轴性近视。

3.2 IGF-1和STAT3信号通路IGF-1和STAT3信号通路是调控细胞增殖、分化及凋亡的重要的细胞生长因子和信号通路。长期高糖摄入造成的高胰岛素血症，会导致外周组织中游离的IGF-1升高[23]。IGF-1是通过与细胞表面的胰岛素样生长因子-1受体(insulin like growth factor 1 receptor,IGF-1R)结合,激活下游信号通路，发挥主要生理作用。田军等[24]研究发现，在豚鼠形觉剥夺眼中IGF-1mRNA在RPE和脉络膜中表达升高。Penha等[25]研究发现，在鸡眼负透镜诱导眼中IGF-1R mRNA在脉络膜和巩膜中表达上调。邓志宏等[26]研究发现，在豚鼠形觉剥夺眼中玻璃体内注射IGF-1R 反义核苷酸，后极部视网膜 IGF-1R mRNA 和蛋白质表达均明显下调，可以抑制近视发展。在临床上，也证实了近视儿童血清IGF-1水平高于健康儿童[27]。并且，研究发现，中国人群中IGF-1基因部分位点与高度近视显著相关[28]，提示IGF-1会加速近视的发展。此外，朱子诚等[29]研究发现，IGF-1诱导体外培养豚鼠巩膜成纤维细胞后，可以激活STAT3信号。Liu等[30]研究发现，豚鼠形态剥夺眼中激活IGF-1的同时，STAT3和MMP-2的表达也会上调。这些研究结果表明STAT3信号通路可能是IGF-1调控巩膜MMP-2影响巩膜重塑促进近视发生发展的中间通路。但其具体的调控途径还需进一步研究。因此，高糖摄入可能通过高胰岛素血症升高IGF-1水平，由IGF-1介导STAT3信号通路，调控巩膜MMP-2影响巩膜重塑参与近视的发生发展。

3.3 IGFBP-3和视黄酸信号通路视黄酸是维生素A代谢的一种产物，通过细胞核内的受体(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和 RXRγ)结合，调控基因转录[31]。McFadden等[32]研究发现,对豚鼠反复喂食视黄酸会导致眼轴增长。Bitzer等[33]研究发现，视黄酸合成酶抑制剂对小鸡形觉剥夺眼具有明显的抑制作用，推测视黄酸与近视相关。其中RXR能与其他配体结合形成同源二聚体或异质二聚体，结合位于靶基因启动子区域的视黄酸反应元件来激活下游基因转录，其功能是限制许多细胞类型的生长[34]。Kastner等[7]研究发现，RXRa的突变可导致小鼠眼睑、角膜和巩膜的发育不全。这些研究结果提示RXRa在眼睛发育过程中起作用。刘懋[35]研究发现，小鼠形觉剥夺剥夺眼较正常眼巩膜RXRa及Ⅰ型胶原mRNA水平下降，并且条件性敲除小鼠巩膜RXRα 4周后，屈光度向近视方向偏移，表明RXRα参与近视的发生发展。Liu等[34]已经确定IGFBP-3是RXRα的配体，是IGFBP-3诱导细胞凋亡作用所必需的。长期高糖摄入造成的高胰岛素血症，会导致外周组织中游离的IGFBP-3减少[3]，降低身体天然类视黄醇活化基因的有效性即限制各种组织中的上皮细胞增殖。提示高糖摄入可能通过高胰岛素血症降低IGFBP-3水平，介导视黄酸信号通路参与轴性近视的发生发展。

4 胰高血糖素信号通路

胰高血糖素与胰岛素的作用相反，是胰岛A细胞分泌的一种升高血糖的激素，具有促进糖原分解和糖异生来维持血糖平衡的作用。胰高血糖素通过与胰高血糖素受体结合，激活下游通路，发挥生理作用[23]。长期高糖摄入造成体内血糖较高时，会抑制胰高血糖素的分泌。Vessey等[36]研究发现,向小鸡形觉剥夺眼玻璃体中注射胰高血糖素能够延缓眼轴的伸长,增加脉络膜的厚度,抑制近视的发展。Buck等[37]研究发现，在小鸡负透镜诱导眼视网膜中，胰高血糖素mRNA初始上调，然后显著下调。Feldkaemper等[38]研究发现，在小鸡透镜诱导眼中注射胰高血糖素激动剂能够抑制近视发展，且呈剂量依赖性。提示胰高血糖素与近视关系密切。

ZENK 是转录调节剂的直接早期基因 (EGR) 家族的成员，Egr-1在禽类中被称为ZENK，介导眼球生长抑制信号[39]。Bitzer等[40]研究发现,在小鸡透镜诱导眼中，表达胰高血糖素无长突细胞的ZENK mRNA水平和小鸡视网膜中ZENK免疫反应细胞的数量随着正透镜的增加而增加，并且在用负透镜后减少。Ashby等[41]研究发现，视网膜ZENK与胰高血糖素原的表达在小鸡近视诱导期均下调。Ashby等[42]进一步研究发现,在豚鼠近视模型中，视网膜Egr-1 mRNA水平在近视诱导期显著降低，在恢复期明显升高。这些研究结果提示ZENK可能通过控制胰高血糖素的合成而参与近视的发生过程，但是其中的关系还有待进一步研究。因此，糖代谢可能通过胰高血糖素信号通路诱发轴性近视。

5 结语

由于现代饮食结构的改变，人均食糖消费水平逐年提高，对于糖代谢的研究有助于加深对近视发病机制认识,进而可能有助于指导近视的干预和治疗。但是糖代谢与近视发生发展的确切关系仍未完全阐明。如何利用其防治近视也将是今后研究的方向之一。