玻璃体内注射阿柏西普治疗顽固性糖尿病黄斑水肿的疗效△

肖康 梁申芝 万光明 王莉

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)已成为糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)患者视力丧失的主要原因[1]。DME的特点是由于血管渗透性的增加以及血-视网膜屏障功能被破坏，视网膜细胞内和细胞间液体大量积聚[2]。对于DME患者，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在异常的血管通透性方面起到了重要的调制作用[3]。目前，许多临床研究已证实玻璃体内注射抗VEGF药物可有效减轻DME病变程度，提高视力[4-6]。然而，仍有一部分顽固性DME患者对于雷珠单抗、贝伐单抗反应不明显，甚至在多次治疗后黄斑区水肿程度并未缓解[7-9]。阿柏西普是一种新型的抗VEGF药物，已被美国FDA批准用于治疗DME以及湿性黄斑变性等疾病。本研究主要探索阿柏西普治疗顽固性DME的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年6月至2019年6月于郑州大学第一附属医院眼科就诊，先前接受过玻璃体内注射雷珠单抗治疗，后转为玻璃体内注射阿柏西普治疗的顽固性DME患者30例(30眼)的临床资料，进行回顾性分析。其中男16例，女14例，年龄43～67(55．33±7．23)岁；接受雷珠单抗治疗次数为3～8(4.77±1.33)次，末次接受雷珠单抗治疗至转为阿柏西普治疗的间隔时间为4～8周；初次雷珠单抗治疗前最佳矫正视力(best corrected vision acuity，BCVA)为(0.59±0.34)logMAR，转为阿柏西普治疗前BCVA为(0.61±0.26)logMAR。初次雷珠单抗治疗前黄斑中心区厚度(central macular thickness，CMT)为(437.00±113.28)μm，转为阿柏西普治疗前CMT为(441.77±108.09)μm。纳入标准：(1)经裂隙灯眼底检查、黄斑区光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)和眼底血管造影检查确诊为顽固性DME；(2)在转为阿柏西普治疗前，患者接受过至少连续3次的固定时间间隔的雷珠单抗(0.5 mg)治疗；(3)顽固性DME定义为患者在接受了至少连续3次的雷珠单抗治疗后，其黄斑中心区水肿程度较初次雷珠单抗治疗前并未降低甚至增加[10]；(4)患者年龄均大于18岁。排除标准：(1)转为阿柏西普治疗前的6个月内接受过除雷珠单抗外的其他玻璃体内治疗或激光治疗；(2)既往有其他眼病史，如年龄相关性黄斑变性、视网膜脱离、黄斑前膜、黄斑裂孔等；(3)既往行内眼手术者；(4)影响眼底检查的屈光介质混浊，如角膜广泛白斑等。本研究经过郑州大学第一附属医院伦理委员会审批。患者对治疗方案知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法告知患者及家属治疗目的、方法、可能发生的风险及并发症后行玻璃体内注射阿柏西普治疗。注药前3 d以妥布霉素/地塞米松滴眼液滴眼，每天4次，治疗前30 min冲洗泪道，并且复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，术前滴3次盐酸奥布卡因滴眼液用于麻醉，充分冲洗结膜囊。手术室内按照内眼手术要求常规消毒铺巾，距颞上方角膜缘后3.5 mm处睫状体平坦部垂直于眼球进针，玻璃体内缓慢注射阿柏西普(德国拜耳医药公司)2 mg。无菌棉签轻压针口，涂氧氟沙星眼膏后覆盖。术后6 d连续妥布霉素/地塞米松滴眼液滴眼，每天6次。

1.3 观察指标治疗前、治疗后1个月时，测量BCVA、 CMT及眼压并观察有无并发症(感染、交感性眼炎及视网膜脱离等)发生。用国际标准视力表检查BCVA，换算为最小分辨角对数(logMAR)视力进行统计。

1.4 统计学方法采用SPSS 21．0统计学软件分析数据，各项检测指标均采用均数±标准差表示。治疗前后的数据采用配对资料t检验进行比较，检验水准：α=0．05。

2 结果

2.1 治疗前后CMT比较阿柏西普治疗前患者CMT为(441.77±108.09)μm，阿柏西普治疗后1个月时患者CMT为(354.47±83.93)μm，差异有统计学意义(P<0.001)。其中25眼CMT降低，3眼CMT保持不变，2眼CMT升高。

2.2 治疗前后BCVA比较阿柏西普治疗前患者BCVA为(0.61±0.26)logMAR,阿柏西普治疗后1个月时患者BCVA为(0.51±0.19)logMAR，差异有统计学意义(P=0.016)。其中20眼BCVA提高，7眼BCVA保持不变，3眼BCVA降低。

2.3 治疗前后眼压比较阿柏西普治疗前患眼眼压为(15.27±2.45)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg),阿柏西普治疗后1个月时患眼眼压为(15.57±2.12)mmHg，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 并发症在转为阿柏西普治疗后的1个月内，所有患眼均未发生眼内炎、视网膜裂孔、视网膜脱离等与治疗相关的严重并发症，亦未见全身不良反应的发生。

3 讨论

尽管抗VEGF药物在治疗DME上取得了极佳的效果，但仍有部分患者疗效不好。如何治疗顽固性DME，是一个急需解决的问题[11]。本研究结果显示，在短期内对于那些对雷珠单抗不应答的顽固性DME患者，转为阿柏西普治疗能减轻DME病变程度，提高BCVA。

阿柏西普是由人VEGF受体的结合区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段(Vc)融合而成的重组融合蛋白。其生物活性持久，抑制眼内VEGF-A的平均有效时间也较雷珠单抗长。据报道，对于视力为20/50及以下的DME患眼，阿柏西普较雷珠单抗及贝伐单抗更有助于视力的提高[12]。此外已有研究证明，对于耐雷珠单抗的患眼及难治性湿性黄斑变性的患眼，阿柏西普是一种有效的治疗药物[13]。因此，其对于难治性DME的作用受到了越来越多的关注。

本研究结果显示，转为阿柏西普治疗后，患眼CMT较治疗前降低，BCVA较治疗前升高。这可能是由多种原因所致：首先，阿柏西普与VEGF-A的亲和力是雷珠单抗的100多倍，而升高的VEGF-A水平会引起由VEGF受体2调节的血-视网膜内屏障的破坏，进一步导致DME的形成[14]。其次，不同于雷珠单抗，阿柏西普还与VEGF-B及胎盘生长因子(PIGF)受体相结合。PIGF在DR患者的玻璃体内显著升高，且与DME的形成有着紧密的联系。PIGF参与由VEGF受体1调节的RPE连接蛋白的破坏，引起血-视网膜外屏障的破坏，导致DME的形成[15]。此外，PIGF能间接激活VEGF受体2，引起血-视网膜内屏障的破坏[16]。与此同时，我们注意到一些患者尽管其CMT降低，但是相应的BCVA并未升高。这可能是长期的黄斑水肿引起的不可逆的视力损伤，也有可能是功能上的视力的提高滞后于形态上黄斑区水肿的减轻，在短期内并未显现。

值得注意的是，DME的发病机制复杂，抗VEGF治疗并不能抑制所有参与DME病理过程的炎症因子及趋化因子。近期一些研究证实，玻璃体内注射糖皮质激素，如地塞米松植入剂、醋酸氟轻松能抑制炎症因子的表达，减轻眼内病理炎症性改变，对于顽固性DME患者治疗有效。因此，抗VEGF联合激素治疗可能成为一种新的治疗顽固性DME的方案。

作为一种新型抗VEGF药物，阿柏西普的安全性已被大量研究证实，达到令人满意的安全性水平，且与其他类型的抗VEGF药物类似[17]。尽管最近有患有肾脏疾病的糖尿病患者在玻璃体内注射阿柏西普后出现肾功能下降，但其中的因果关系仍未完全明确，需进一步研究[18]。这也提示在对已有肾脏疾病患者进行抗VEGF眼内注射前需进行肾功能恶化风险的评估，且在用药前后都要密切监测肾功能。本研究在患者随访期间并未发现眼部及全身相关并发症。

综上所述，对于顽固性DME，转为阿柏西普治疗能在短期内缓解黄斑区水肿程度，提高视力，是一种安全有效的措施。本研究的局限性在于回顾性的自身对照研究，且纳入的研究例数较少、随访时间较短等因素会影响结果的准确性，其结论仍需多中心、前瞻性、大样本的随机对照研究以及长期随访来验证。