羟考酮术后镇痛的研究进展

刘颖，朱丽洁，张中军

(暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院麻醉科，广东 深圳 518020)

疼痛是一种不愉快的情感体验，伴随着组织损伤，是自我保护的反射机制，同时也是手术后常见的反应。术后疼痛多为很强的急性疼痛，不仅引起患者身体不适和心理创伤，而且还导致其内分泌系统的改变，引起肺部等并发症。手术后切口疼痛导致应激反应，会影响患者切口愈合及术后康复，延长住院时间。为了减少患者术后痛苦，降低术后并发症以及术后应激反应的发生率，要做到充分的术后镇痛，以缩短患者手术后的恢复期和观察期，促进患者早日出院[1]。目前阿片类药物是临床工作中最常用于术后自控镇痛的药物，而羟考酮作为强效阿片类药物，是临床中应用较多、止痛效果较好的药物，主要用于治疗癌痛和急、慢性非癌性疼痛，同时也可用于急性或慢性的术后镇痛[2]。羟考酮是一种半合成药物，与吗啡的镇痛效果及不良反应基本一致，但获得相同止痛效果的口服剂量仅是吗啡的一半，药物剂量少能避免一些不良反应，是肾功能不全和重症患者镇痛的最佳选择。羟考酮上市时间较短，我国的临床应用经验较少。羟考酮的药理学以及在术后镇痛、癌性疼痛等方面的应用已经有一定的研究成果，现就羟考酮术后镇痛的研究进展予以综述。

1 羟考酮药理学

1.1纯激动剂阿片类镇痛药 羟考酮是一种人工半合成的强效阿片类药物，由生物碱蒂巴因植物衍生物中提取制成。羟考酮为纯阿片μ和κ受体激动药，主要作用部位为中枢神经系统的μ阿片受体和κ阿片受体，产生镇痛作用，其次作用于平滑肌；除此之外，还产生抗焦虑、欣快感等作用以及呼吸抑制、便秘、瞳孔缩小、嗜睡等不良反应[3]。羟考酮的μ受体激动作用与其他阿片类受体(如吗啡)相当，但羟考酮对于κ受体的激动作用强于其他阿片类药物，已有研究表明，κ阿片受体与腹腔内脏器的牵扯痛相关，兴奋κ阿片受体也可产生抗伤害的作用[4-5]。κ阿片受体除了产生镇痛作用外，还会产生定向力障碍、利尿等表现，并且对呼吸及心血管系统的扰乱小。

1.2药动学 羟考酮是一种弱碱，药物解离常数为8.5，其脂溶性主要与血清蛋白结合，与吗啡类似，但是两者的脂溶性都低于芬太尼[6]。羟考酮目前有控缓释片剂、注射剂、栓剂等剂型，通过口服、皮下和静脉注射以及直肠、硬膜外和鼻腔等途径给药[7]。羟考酮口服吸收充分，生物利用度高，是吗啡的3～4倍[8]。Olkkola等[8]通过研究发现，静脉注射羟考酮起效快，可迅速达到血脑平衡。临床用药资料显示，当静脉注射羟考酮时，其镇痛效果与吗啡相当或为吗啡的1.5倍[9]。

1.3药物代谢过程 羟考酮主要经过肝脏代谢，在首关代谢过程中，大部分通过N-去甲基化被代谢成去甲羟考酮，其镇痛作用明显弱于羟考酮；也可经过O-去甲基化成为羟吗啡酮，其效力估计为羟考酮的14倍[10]。尽管具有镇痛活性，但在口服羟考酮后，羟吗啡酮在血浆中浓度很低，其浓度比羟考酮在血浆中的浓度低。相关研究表明，羟考酮是口服羟考酮后的主要药理活性剂，而不是羟吗啡酮[11]。羟考酮的进一步代谢通过6-酮还原为6-羟基可待因的方式进行，并与葡糖醛酸结合，其代谢产物也经肾排泄，当肾衰竭或肝功能低下的患者使用羟考酮时，患者对药物代谢和清除的能力降低，使羟考酮在体内的残存量增加，所以此类患者要减少剂量甚至不用[10]。

2 羟考酮术后镇痛的临床应用

2.1术后内脏疼痛 腹腔镜手术已被各科室广泛使用，与开腹手术相比，其优点是对患者创伤小、术后恢复快。但人工气腹对腹膜和膈肌的牵拉刺激以及手术操作等原因，导致腹腔镜手术术后不仅切口疼痛，内脏及躯体放射痛也明显。内脏痛是由机械性牵拉、痉挛、炎症以及手术刺激所致，是感觉传入神经刺激内脏器官活动的结果，空腔脏器壁上的感受器对牵拉性和扩张性刺激十分敏感。有研究发现，κ阿片受体可能在内脏传入纤维中是唯一的，介导κ阿片受体的激动抑制了伤害刺激传入大脑的途径，从而产生镇痛作用[12]。

许多研究表明，羟考酮是双μ和κ阿片受体激动药，与其他阿片类药物相比更能缓解内脏痛[2,6,13]。吴周全等[14]研究发现，对于腹部手术后急性疼痛的抑制作用，在缝皮关腹前静脉给予0.1 mg/mL羟考酮，能达到最佳的镇痛效果，不仅可减弱腹部手术后疼痛感，还不影响患者麻醉术后苏醒。有大量研究从药物安全性、有效性及镇痛效果等方面将羟考酮与吗啡进行比较，武春银等[15]探讨羟考酮在全身麻醉中腹部手术患者术后镇痛的有效性和安全性，并与吗啡相比较，该研究将60例行全身麻醉下腹部手术的患者随机分为两组，结果表明，两组各时间点视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)和补救镇痛率比较差异无统计学意义，但羟考酮组术后不良反应发生率显著低于吗啡组，羟考酮组镇痛满意度也较高。由此可知，羟考酮与吗啡的镇痛效果相当，但其满意度和不良反应发生率均优于吗啡。因羟考酮有药物用量少、不良反应少的优势，治疗时可多使用羟考酮。术后镇痛是否成功，不仅与药物本身的镇痛效果有关，也与患者满意度相关。此试验的研究结果与钱祖超等[16]和赵艾华等[17]的研究结果基本一致。

另有研究表明，女性对于术后疼痛的耐受度更差，对疼痛感更为敏感，导致女性患者术后焦虑增加，严重影响其预后，延长住院时间[18-19]。与男性相比，女性专属的手术为妇科宫腔镜、子宫附件手术以及宫外孕等急诊手术。申军梅等[20]将美国麻醉医师协会分级Ⅰ或Ⅱ级的60例妇科腔镜患者随机平均分为两组，在手术结束前15 min静脉分别给予羟考酮0.1 mg/kg和地佐辛5 mg，而且给予相同的止吐药，整个麻醉诱导和维持都采用靶控输注，同时记录患者苏醒期躁动评分以及术后各时间点的VAS评分，如果VAS>40分，给予曲马多镇痛补救，记录补救患者例数，术后呕吐、呼吸抑制等不良反应的情况；结果表明，两组苏醒期躁动评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，羟考酮组只在术后2 h、4 h静息VAS评分低于地佐辛组(P<0.05)，其他时间点两者之间的差异无统计学意义(P>0.05)，而羟考酮组只有恶心的发生率高于地佐辛组，其他不良反应和镇痛补救例数差异均无统计学意义(P>0.05)。此研究表明，羟考酮的术后镇痛作用强于地佐辛，地佐辛是阿片类受体激动和拮抗药，也是临床上常用的止痛药。虽然羟考酮镇痛效果强于地佐辛，但是羟考酮术后恶心发生率高，需要警惕，及时使用止吐药。研究调查显示，在女性生殖器官肿瘤中宫颈癌是最常见的，宫颈癌根治术是主要的治疗方法，但手术操作刺激导致患者疼痛是术后主要的并发症[21]。叶秀萍[22]比较羟考酮和枸橼酸舒芬太尼用于宫颈癌根治术后患者静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵的疗效，结果显示，术后12 h羟考酮组疼痛数字评分显著低于枸橼酸舒芬太尼组(P<0.05)，其他时间点差异无统计学意义(P>0.05)，而羟考酮组不良反应发生率显著低于枸橼酸舒芬太尼组(P<0.05)；两者产生相同镇痛效果时，羟考酮所需药物剂量更小，不良反应发生率更低。此外，门诊人工流产手术目前也有采用丙泊酚复合羟考酮的报道，既安全，镇痛效果又确切，是一种新的麻醉选择[23]。

2.2癌症疼痛 癌症晚期常伴有疼痛的发生，癌症患者的晚期生活质量主要取决于癌痛的程度，伴有癌痛的患者生活质量极差，充分镇痛对癌痛患者十分关键。刘金玉[24]在治疗62例中重度癌痛患者时使用了羟考酮，总疼痛缓解率接近94%，其中重度疼痛感缓解率可达91%，中度疼痛缓解率可达100%，并且不良反应少，证明羟考酮可成为临床工作中缓解中至重度癌痛的首选，已超过传统镇痛药物吗啡。癌症手术的术后镇痛羟考酮同样具有很好的效果，周萍[25]研究食管癌根治术术后镇痛效果，将羟考酮、吗啡和生理盐水3组进行比较，结果显示，羟考酮和吗啡组静脉镇痛效果均满意，并不延长患者的麻醉苏醒时间，其中羟考酮组不良反应发生率更低。由于此手术过程中插入双腔气管导管，较单腔导管内径粗，在苏醒期时拔管对患者的气管产生的刺激是整个围手术期中较大的应激，再加上开胸的疼痛感和手术过程中吸痰等刺激，若镇痛镇静效果不佳，必然引起患者恢复期血压、心率增加，甚至会引起严重的心血管疾病[26]。除此之外，由于人们饮食结构的变化，消化道肿瘤的发生率也在逐年升高，其中男性以胃癌多见，女性则是以结直肠癌多见[27]。直肠癌在临床上处理方法以手术治疗为主。有研究就硬膜外给予羟考酮对直肠癌患者术后疼痛进行分析，结果表明，硬膜外给药也能起到较好的镇痛效果，患者满意度高，且不良反应少[28]。同时，有研究发现，羟考酮经硬膜外给药远不如静脉给药产生的镇痛效果好[29]，临床工作中还是采取静脉给药为主。癌症晚期治疗的任务主要是提高患者的生存质量，减少患者的疼痛感，目前最佳药物为羟考酮。

2.3特殊人群的应用 随着人们生活水平的提高，胎儿的发育也相对较快，剖宫产率越来越高。孕妇行剖宫产后，伤害性疼痛为主要的急性疼痛，疼痛感不但源自手术切口，在分娩过程中产生的宫缩反应也带来巨大的疼痛感，并且有的产妇分泌乳汁也产生类似乳腺增生的疼痛感，多种疼痛感叠加在一起不仅难以耐受，而且影响产妇的心理状态，增加产后抑郁的可能性。李勇晓[30-31]将羟考酮分别与布托啡诺和舒芬太尼对产科手术术后的镇痛效果进行比较，两次研究得出的结论基本一致，即羟考酮用于产科手术术后镇痛较其他两种药物的镇痛效果更显著，产生的不良反应更少，对产妇来说较为安全。血浆浓度受到年龄的影响，与年轻受试者相比，老年人的血浆浓度增加了15%[10]。

老年人一般身体较为虚弱，术后发生疼痛引发机体过度应激反应影响其预后，加上老年人基本都合并某些基础疾病(如心脑血管系统疾病)，若术后发生疼痛会引起机体释放炎症介质，造成心血管疾病和内分泌系统紊乱。谢丽霞等[32]将60例年龄为65～80岁行结肠癌根治术术后采用PCIA泵的老年患者随机平均分为羟考酮组和吗啡组，羟考酮组镇痛泵配方为羟考酮1 mg/kg+托烷司琼8.96 mg，稀释至120 mL；吗啡组镇痛泵配方为地佐辛1 mg/kg+托烷司琼8.96 mg，稀释至120 mL，并记录患者术后各时间点静息及咳嗽时VAS评分、患者手术后消化道功能恢复时间和术后48 h镇痛泵按压次数以及不良反应的发生情况，结果显示，羟考酮组在术后各时间点的VAS评分显著低于吗啡组(P<0.05)，并且术后48 h PCIA次数也较少(P<0.05)，羟考酮组术后消化功能恢复情况较吗啡组好(P<0.05)，且恶心呕吐发生率低。综上研究结果说明，羟考酮对老年结肠癌患者的镇痛效果显著，不良反应少，并且使消化道功能恢复时间缩短。但由于老年人的特殊性需慎用，从最小剂量开始滴定。连祥基等[33]发现羟考酮用于老年患者术后镇痛的效果显著。

另外，小儿患者对疼痛耐受较差，术后镇痛效果不佳时，可能会对其身心健康发展产生负面影响。扁桃体摘除术为小儿最常见的手术，有研究发现，小儿扁桃体摘除术术后镇痛效果羟考酮组显著强于生理盐水对照组，PCIA泵术后按压次数也显著少于对照组，但其呼吸抑制发生率高，而恶心呕吐发生率并无明显差异[34]。有研究发现，小儿无痛胃镜术中应用羟考酮的镇痛效果显著[35]。影响小儿术后镇痛效果独有的障碍包括大脑皮质发育不完善、对疼痛的敏感性高、身体器官功能发育不完善、代偿能力较差以及肝肾功能发育不成熟、血浆蛋白水平低、蛋白结合能力差、血浆游离药物浓度高、易引起镇静过度或呼吸抑制等。因此，对小儿疼痛程度的评估困难，给术后镇痛增加了难度，探寻安全有效的术后镇痛方法对小儿患者十分必要。

3 小 结

羟考酮为临床工作中唯一可使用的双阿片类受体药物，具有缓解内脏痛明显、给药起效快、对患者的免疫抑制作用小等优点。但羟考酮上市时间短，我国的临床使用经验还较少。相信随着对羟考酮临床研究的进一步加深，在未来的临床工作中会有更广泛的应用。不应单一关注羟考酮静脉注射剂，也可研究其控释片及速释片。同时，羟考酮也有与其他阿片类药物类似的不良反应。有研究表明，羟考酮具有导致药物成瘾性和滥用的危险，但不引起患者精神欣快等不良反应[14]。在关注羟考酮药物滥用可能性的同时，也要正确认识到其在疼痛治疗中不可替代的地位。