HIV/HCV合并感染患者抗反转录病毒治疗后免疫重建研究

肖巧，肖寒

(遵义医科大学第五附属(珠海)医院感染科，广东 珠海 519100)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)和丙型病毒性肝炎是我国常见的传染性疾病，分别通过人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)传播。HIV和HCV均为单链RNA病毒，两者有相似的传播途径，均可以通过性、静脉注射及母婴传播。因此，临床很容易发生HIV与HCV合并感染。截至2014年底，全球约有8 000 万丙型病毒性肝炎患者，其中约1 000万丙型病毒性肝炎患者合并AIDS[1]。而在中国，每100万HIV感染者中有30%～35%合并HCV感染[2]。患者经过高效抗反转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)可以成功抑制AIDS患者病毒血症，延缓疾病的进展，使得CD4+T淋巴细胞(简称CD4细胞)计数逐步恢复，CD8+T淋巴细胞(简称CD8细胞)计数逐渐降低。目前，国内关于HIV/HCV合并感染者HAART治疗前后CD4细胞计数、CD8细胞计数、CD4/CD8比值变化以及三者之间关系的研究较少。本研究旨在探讨三者在HAART治疗前后的相关性，以为准确评估HIV/HCV合并感染者免疫功能寻找新指标，同时了解在HAART治疗过程中HIV/HCV合并感染患者病毒载量(viral load，VL)与CD4细胞计数的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 从2008年1月至2014年12月在珠海市疾病防治控制中心确诊的AIDS合并丙型病毒性肝炎患者中筛选出性别和年龄相近、CD4细胞计数<500个/μL的HIV/HCV合并感染的患者67例，其中男59例，女8例，年龄25～60岁，平均(37±6)岁；传播途径：通过静脉注射传播58例，通过性传播9例。丙型病毒性肝炎患者的诊断符合丙型病毒性肝炎诊断标准(WS213-2008)[3]。

1.2治疗方法及观察指标 所有HIV/HCV合并感染患者均采用HAART(拉米夫定/替诺福韦+齐多夫定+依非韦仑/奈韦拉)治疗1年，且HIV/HCV合并感染者未进行干扰素+利巴韦林、索菲布韦+利巴韦林等抗丙型病毒性肝炎治疗。免疫重建指治疗过程中CD4细胞计数>500个/μL或CD4/CD8比值>1。

以患者治疗0 d的CD4细胞计数(个/μL)、CD8细胞计数(个/μL)、CD4/CD8比值为基线，观察治疗0、6、12个月后患者的免疫学指标：CD4细胞计数(个/μL)、CD8细胞计数(个/μL)、CD4/CD8比值及VL。

1.3统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料不服从正态分布用中位数(四分位间距)[M(P25，P75)]表示，多个相关样本比较采用FridemanM检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1免疫重建

2.1.1HAART治疗前后CD4细胞计数变化 HIV/HCV合并感染患者基线CD4细胞计数为135(62，207)个/μL，在HAART治疗前CD4细胞计数值明显低于正常值500～1 600个/μL。HIV/HCV合并感染患者在经过长达12个月的HAART治疗时间内，CD4细胞计数逐月增加，其中HIV/HCV合并感染患者在HAART治疗6个月后CD4细胞计数增加幅度最大。不同时点间CD4细胞计数比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 HIV/HCV合并感染患者抗病毒治疗前后CD4细胞计数、CD8细胞计数、CD4/CD8比值的比较 [n=67,M(P25，P75)]

HIV：人类免疫缺陷病毒；HCV：丙型肝炎病毒

2.1.2HAART治疗前后CD8细胞计数变化 HIV/HCV合并感染患者基线CD8细胞计数为880(497，1238)个/μL，在正常CD8细胞计数范围内。在HAART治疗的12个月时间内，HIV/HCV合并感染患者CD8细胞计数呈逐渐上升趋势，其中在HAART治疗6个月时CD8细胞计数达到最高值。不同时点间CD8细胞计数比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.1.3HAART治疗前后CD4/CD8比值变化 HIV/HCV合并感染者基线CD4/CD8比值为0.132(0.065，0.218)，比值小于1。在经过HAART治疗12个月时间内，CD4/CD8比值逐月升高，且在HAART治疗6个月后比值增长幅度最快。不同时点间CD4/CD8比值比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.1.4HAART治疗1年后CD4/CD8比值恢复程度

在1年的HAART治疗时间内，HIV/HCV合并感染患者CD4细胞计数及CD4/CD8比值逐渐升高，且约20.9%(14/67)的患者CD4细胞计数值>500个/μL，但只有约6.0%(4/67)的患者CD4/CD8比值>1。

2.2VL变化 HIV/HCV合并感染患者在治疗各时点间血浆VL均呈不同程度下降，其中0个月(4.91±0.74)拷贝/mL、6个月(2.31±0.57)拷贝/mL、12个月(2.13±0.81)拷贝/mL，且在12个月末下降值较0个月低2.81拷贝/mL，不同时点间比较差异有统计学意义(χ2=7.065，P=0.023)。

2.3不良反应发生情况 在治疗过程中，59例患者出现了不良反应，发生率为88.1%(59/67)，其中40例出现恶心、呕吐等消化系统症状，11例出现手足胀痛、麻木等神经系统症状，另外还包括肝功能损害3例、骨髓抑制4例、肾结石1例。

3 讨 论

自我国第一例AIDS确诊以来，其患病人数逐年增加，但随着HAART方案的实行，我国AIDS患病人数呈缓慢下降趋势。HCV是我国常见的传染病，由于HIV及HCV有相似的传播途径，故临床常见HIV/HCV合并感染，且合并感染常对患者CD4细胞计数、CD8细胞计数以及CD4/CD8比值造成一定影响。本研究主要讨论HIV/HCV合并感染患者经过长期HAART治疗后免疫重建变化及趋势。

本研究共抽取67例符合纳入标准的HIV/HCV合并感染患者，从HAART治疗开始，收集3个治疗时点间多项临床数据。通过收集的数据发现，HIV/HCV合并感染的患者主要为中年男性，且主要通过静脉注射吸毒方式传播，同时发现性别也是影响HIV/HCV合并感染的一个重要因素，这与国内的相关研究结果一致[4]。

HIV感染会导致患者严重的免疫功能障碍和体内T细胞平衡紊乱，CD4细胞计数逐渐减少，而CD8细胞计数逐渐升高[5-6]。研究显示，CD4细胞再生受损和CD8细胞计数持续升高可能与HIV病毒持续存在以及多种炎症因素(包括肠道微生物易位)有关[7-8]。CD4细胞计数是衡量AIDS患者免疫状态的经典指标[9]，但近年来研究表示，CD4细胞计数难以精确评估患者免疫状态，尤其当CD4细胞计数>500个/μL时[10]。而HAART治疗可以成功抑制AIDS患者病毒血症并显著延缓疾病的进展[11]。但由于潜伏储存库中HIV持续存在，故使得HIV感染患者目前仍无法治愈，需终身进行抗病毒治疗。且病毒储存库中的病毒并不局限于静止的CD4细胞，也存在于激活和增殖的CD4细胞，仅在活化的细胞中复制[12-13]。HAART治疗的AIDS患者病毒储存库非常小，每百万个静止的CD4细胞中有10～100个CD4细胞具有复制病毒的能力[14]。在HAART治疗中断后，病毒储存库中的病毒复制加快。有文献报道，经过长期有效的HAART治疗后，虽然CD4细胞计数恢复良好，但CD8细胞计数和功能缺陷仍然存在[15-16]。CD4细胞计数具有很高的变异性，易受总白细胞计数以及淋巴细胞亚群影响，而CD4/CD8比值在重复测量时较少受上述因素影响，其预后价值与CD4细胞计数相似，但较CD4细胞计数更稳定[17-18]。有数据统计，在经过HAART治疗5年的AIDS患者中，只有约29%的患者CD4/CD8比值恢复正常，而在经过长达15年的治疗后仍只有不到40%的患者CD4/CD8比值恢复正常，CD4/CD8比值恢复过程十分缓慢[19-20]。在相当长的一段时间内，临床医师主要关注HIV感染患者CD4细胞计数值的恢复，而忽略了CD4/CD8比值的变化。CD4/CD8比值恢复正常不仅可以更精准地评估患者免疫状态，还可作为评估AIDS患者临床预后以及非AIDS相关并发症风险的指标[10，21-22]。因此，CD4/CD8比值研究越来越受到关注。大多数患者经过HAART治疗，HIV VL逐渐抑制，阻止疾病的进展，从而使CD4细胞计数逐渐恢复，CD8细胞计数逐渐降低，随着时间的推移，T细胞群体的这种变化导致CD4/CD8比值部分恢复。

HCV主要是一种嗜肝性病毒，但慢性HCV感染还表现出其他重要的肝外繁殖位点，包括在外周血单核细胞中繁殖，由于CD4细胞是HIV复制的主要场所，所以HIV/HCV共同感染可能导致两种病毒在同一CD4细胞中具有复杂的相互作用[23]。研究表明，慢性HCV感染会导致T淋巴细胞免疫激活增加，影响HIV病毒的整合，从而可能增加HIV病毒储存量[24]。研究显示，合并HCV感染的AIDS患者体液和细胞免疫功能显著受到限制，肝功能显著受损，炎症细胞因子水平显著升高，且丙型病毒性肝炎相关疾病已成为HIV/HCV合并感染患者发病和死亡的主要原因[25-26]。

文献报道，在急性感染早期，CD8细胞计数迅速升高，有助于部分控制病毒血症[27-28]。传统观点认为，CD4细胞计数能够反映AIDS患者的免疫状态，其下降速度是疾病进展的主要标志之一，可用于指导HAART启动时间以及评估治疗效果[9,29]，早期HAART治疗可以促进患者免疫恢复，提高生活质量，延长预期寿命[30-31]。自HIV感染患者进行HAART治疗以来，HIV患者的临床预后已得到明显改善。本研究中，HIV合并HCV感染患者基线CD4细胞计数及CD4/CD8比值均低于正常值，这与López-Huertas等[24]的研究结果一致。经过HAART治疗后，合并感染患者的CD4细胞计数及CD4/CD8比值总体上升，两者增长趋势相似，这与Arends等[32]的研究结果相似。CD4/CD8比值与CD4细胞计数的恢复显著相关，CD4/CD8比值与CD4细胞计数均能评估患者的免疫状态。本研究中，经过HAART治疗，约20.9%的HCV合并感染患者CD4细胞计数值>500个/μL，但只有约6.0%的患者CD4/CD8比值>1。研究显示，CD4/CD8比值恢复正常主要取决于CD4细胞计数的增长而非CD8细胞计数的减少[33]。基线时更高的CD4细胞计数和CD4/CD8比值均可能与CD4/CD8比值正常化有关[34]。经过长期有效的HAART治疗后，HCV合并感染患者的CD4/CD8比值持续降低表示持续的免疫功能障碍，CD4/CD8比值倒置可以早期预测HIV无进展者或慢进展者[35]。有研究显示，HCV合并感染会影响CD8细胞的免疫激活和衰竭，进而促进HIV的疾病发展[36-37]。本研究中，未进行HAART治疗前，HIV/HCV合并感染患者基线CD8细胞计数正常，经过HAART治疗后CD8细胞计数呈缓慢上升趋势，这可能与合并HCV感染会阻碍CD8细胞下调有关[38-39]。

综上所述，HIV/HCV合并感染患者经过HAART治疗后CD4细胞计数逐渐上升，在HAART治疗6个月时升高幅度最大；CD4/CD8比值亦逐渐升高，在HAART治疗6个月时升高幅度最大，两者上升趋势一致。而合并HCV可能会影响CD8细胞上调。由于本研究为回顾性研究，且研究样本量较小，故可能会影响结果的推论，但本研究结果仍具有一定的临床意义。因此在临床工作中，医务工作者在关注AIDS合并丙型病毒性肝炎患者CD4细胞计数变化的同时也应关注CD4/CD8比值的变化，这样能够更加准确地评估患者的免疫状态。