非甾体抗炎药相关性肠病的临床诊断及药物治疗进展

徐家桥，王景杰

(空军军医大学第二附属医院消化内科，西安 710038)

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)已被证实具有镇痛和抗炎作用，是许多患者首选的镇痛药[1]。虽然联合抑酸治疗可显著减少NSAIDs相关的胃-十二指肠并发症，但更多的远端小肠并发症却未受到重视[2]。这主要是因为小肠黏膜损害检查往往超出常规内镜检查的范围，而小肠镜由于操作复杂、费用较高未能大面积普及推广。尽管从20世纪80年代起NSAIDs相关性肠病就被认识，但小肠损伤真正被重视是源于本世纪初胶囊内镜及双气囊小肠镜的发展[3-7]，但NSAIDs相关性肠病的诊断仍然很困难。有报道显示，在短期NSAIDs使用者中小肠损伤发病率为53%～80%，而长期应用后(>3个月)估计患病率为50%～71%[8-12]。大量的胶囊内镜检查研究已经证明，NSAIDs小肠损伤在联合抑酸治疗的健康受试者中发病率高达55%～75%[8-10,13]。这说明在传统认为胃肠道并发症风险较低的患者群体中，小肠损伤的发生率较高，因此识别小肠并发症的高危人群至关重要。现就NSAIDs相关性肠病的临床诊断及药物治疗进展予以综述。

1 NSAIDs相关性肠病的临床表现

NSAIDs通常是间断性用药，临床医师要对相关并发症保持警惕。小肠损伤可表现为隐匿性胃肠病并发症(包括缺铁性贫血、出血)、因蛋白质丢失引起的营养不良、肠狭窄、小肠隔膜样疾病或严重的复发性腹痛、穿孔等。

1.1缺铁性贫血 缺铁是贫血的一个常见原因，显性或隐性失血是缺铁性贫血的主要原因。流行病学研究发现，NSAIDs诱发黏膜病变进而导致小肠糜烂和溃疡，引起隐匿性失血(2～10 mL/d) ，干扰肠内铁的吸收[14-15]。因此，对无法解释的缺铁性贫血，NSAIDs肠病仍是一种重要的病因。一项研究显示，与非选择性环加氧酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂相比，应用COX-2抑制剂的人群中，包括小肠失血在内的隐匿性胃肠源性贫血的临床症状更少[16]。表明选择性COX-2抑制剂可能优于非选择性COX抑制剂，甚至优于非选择性COX抑制剂与酸抑制联合使用。在少数病例中，较深的黏膜溃疡也可以通过侵蚀周围的血管系统而导致严重出血，穿透性溃疡导致穿孔仍然是胃十二指肠并发症的一个典型症状，远端胃肠道并发症在服用NSAIDs的人群中十分常见[17-20]。通过对713具尸体的解剖发现，在非特异性小肠溃疡患者中有NSAIDs使用史者约占8.4%，而在无NSAIDs使用史病例中非特异性小肠溃疡仅为0.6%[21]。值得注意的是，严重的NSAIDs相关并发症(如穿孔或出血)的发生率在治疗中并未显著降低[15]，提示与NSAIDs的持续应用密切相关。

1.2蛋白丢失性肠病 NSAIDs相关的蛋白丢失性肠病主要表现为胃肠黏膜损伤导致大量的蛋白质丢失，有较高的发病率。虽然长期应用NSAIDs治疗的患者中有75%的小肠炎症与蛋白丢失性肠病有关，但临床症状明显的蛋白丢失性肠病的发生率很低[14,22]。虽然表现为低蛋白血症，并伴有明显的营养不良和微量营养素缺陷，但蛋白丢失性肠病仍面临诊断与治疗的挑战[14,23]。蛋白丢失性肠病诊断的必要条件是有无法解释的低蛋白血症 (血清白蛋白<30 g/L)，并有长期服用NSAIDs的治疗史。收集24 h粪便检测血清α-1抗胰蛋白酶可以用于蛋白丢失性肠病的诊断。

1.3NSAIDs诱发的肠道狭窄和小肠隔膜样疾病 小肠狭窄仍是一种罕见但严重的并发症，并且几乎只与NSAIDs治疗有关。Maiden等[11]应用胶囊内镜研究发现，120例长期应用NSAIDs治疗的患者中有2%出现隔膜样狭窄。小肠隔膜狭窄缺乏正式的组织学诊断标准，被认为是NSAIDs治疗中的一种病理过程。NSAIDs相关的炎性狭窄被认为与黏膜和黏膜下纤维化有关，黏膜可出现特异性网格状、隔膜样改变，伴有管腔狭窄，易引起梗阻症状，严重者甚至穿孔[24]。尽管小肠隔膜式狭窄可发生于整个胃肠道，但多发于远端小肠(回肠多于空肠)，且常在回肠近端发现若干狭窄[25]。虽然用药时间仍然是小肠隔膜式狭窄进展的一个重要风险因素，但Ishihara等[26]发现，美洛昔康能够使含有CYP2C9*3基因的患者患病风险增加。内镜球囊扩张术或针刀电切术可能适用于孤立的隔膜式狭窄，但这种方法通常在多发病变时效果较差。对于经内镜治疗证明是难治性的、病变广泛的或不能排除潜在肿瘤的患者，应采取手术干预措施。

2 NSAIDs相关性肠病的临床诊断

2.1NSAIDs服用史 包括NSAIDs在内的非处方药物的使用经常被关注，特别是在合并风湿性疾病的情况下[27]。研究发现，在53%～80%的健康志愿者中，两周短疗程的NSAIDs会导致小肠损伤，说明即使是短期服用也会导致黏膜损伤[9-10,12]。目前NSAIDs停药与黏膜损伤消退之间的时间间隔仍不明确，病变在停药后18个月仍然存在[28]。提示，明确详细的NSAIDs使用史非常重要。

2.2核成像技术 在111In标记的中性粒细胞造影中观察到的小肠炎症局部位点，已经被证明与99Tcm标记的出血位点相关，证实炎症部位与活动性失血有关[14]。然而，核成像技术的广泛应用受到其成本和临床可用性的限制。

2.3粪便钙卫蛋白 粪便钙卫蛋白是一种非侵袭性、非特异性的肠道炎症标志物。粪便钙卫蛋白升高与111In的粪便排泄相关，研究发现，在大多数长期应用NSAIDs的患者中，粪便钙卫蛋白水平升高，可能与NSAIDs诱发的黏膜损伤的患病率相关[29]。

2.4胶囊内镜和双气囊小肠镜 内镜下小肠可表现为特异性黏膜网格化改变，并伴有隔膜样狭窄以及其他非特异性黏膜病变，包括绒毛丧失、黏膜糜烂、瘀点、溃疡甚至活动性出血等[30-31]。胶囊内镜和双气囊小肠镜是评价非诊断性胃镜和结肠镜检查后NSAIDs相关小肠并发症的有用的二线检查。NSAIDs相关的隔膜狭窄是引起胶囊滞留的最常见原因之一，因此对有风险的患者应考虑使用通畅性胶囊内镜[32-33]。顺行双气囊小肠镜可评估近端2/3的小肠，而逆行双气囊小肠镜可评估远端1/3的小肠，因此侵入性检查前的病灶定位很有必要。

2.5CT肠成像和磁共振肠成像 NSAIDs引起的狭窄，由于长度较短，在横断面成像上对诊断是一个挑战，只有在高度狭窄伴典型的近端小肠扩张时才比较明显[25,34]。虽然与传统小肠成像相比，CT肠成像和磁共振肠成像可以更好地显示异常，但识别非NSAIDs相关的狭窄小肠仍具有挑战性，需要较明确的临床指征。有许多特征可以帮助区分NSAIDs和克罗恩病相关的狭窄。与NSAIDs相关的典型性狭窄较短，表现为对称性管腔狭窄，可在多种情况下发生，通常不累及末端回肠；而克罗恩病典型表现为病变肠段较长，常累及回肠末端，表现为不规则间断性黏膜病变[25,34]。肠内造影术也有助于在进行胶囊内镜检查前对有较高的胶囊潴留风险的患者进行分层，特别是在怀疑高度狭窄的情况下。虽然NSAIDs相关的狭窄可能表现出病理特征(如黏膜隔膜样)，但有时它们在临床和影像学上与克罗恩病仍难以区分。因此，仍需要完整的病史以及组织学证据来区分这两种情况。同时，应认识到NSAIDs是炎症性肠病发病或复发的潜在诱因，而多达25%的患者使用NSAIDs可能会加重潜在的炎症性肠病[35-38]。

3 NSAIDs相关性肠病的防治手段

目前还没有专门设计或批准用于预防和治疗NSAIDs相关性肠病的方法。质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂常与NSAIDs联用，但仅对降低胃-十二指肠损伤的发生率有效。一些用于预防NSAIDs相关小肠损伤的药物已经被研究，并取得了不同程度的成功。但大多数研究集中在短期高剂量NSAIDs应用于无症状患者的治疗，很少有研究能充分说明长期预防在NSAIDs相关的小肠并发症中的有效性。

3.1瑞巴派特 增加小肠血流量、诱导内皮细胞前列腺素及维持紧密连接是近年药物机制研究的重点[39]。在与NSAIDs联用时，瑞巴派特和米索前列醇可预防小肠损伤并有助于黏膜愈合[12,40]。瑞巴派特由于较小的不良反应以及同时提供足够的胃-十二指肠和小肠保护的能力往往作为首选药物[41-43]。其他药物(如香叶酮)与抑酸疗法联合使用时，也显示出对黏膜损伤的保护作用，但尚未找到其促进黏膜愈合的相关证据。

3.2抗生素 应对NSAIDs引起的小肠损伤，肠道菌群的治疗也是一种有效的方法。肠道菌群在NSAIDs相关性肠病发病机制中具有重要作用。动物模型研究发现，针对革兰阴性菌而不是革兰阳性菌的抗生素在减轻小肠黏膜损伤的严重程度方面更有效[44-45]。甲硝唑在一个开放性研究中被认为是有效的，与随机安慰剂相比，甲硝唑延迟释放利福昔明能够有效减少肠道病变数量，并可缓解病情的严重程度[46-47]。

3.35-氨基水杨酸制剂和抗肿瘤坏死因子药物 传统上用于治疗炎症性肠病的药物(如5-氨基水杨酸制剂和抗肿瘤坏死因子药物)也可能对预防小肠损伤有益。有研究通过检测111In和51Cr标记的粪便，发现柳氮磺吡啶可减少NSAIDs摄入后引起的失血[48-49]。研究发现，即使联合使用抑酸剂，应用美沙拉嗪颗粒4周后也可减少萘普生引起的小肠黏膜病变[50]。同时服用NSAIDs和抗肿瘤坏死因子药物治疗类风湿关节炎的患者也被发现有较轻的小肠损伤[51]。然而，还需进一步研究来确定抗肿瘤坏死因子药物治疗是否具有保护或愈合NSAIDs相关小肠的特性。

3.4硫化氢给药剂和抑制COX的一氧化氮给药剂 除以上几种方法外，目前正在评估的新型小肠预防药物包括硫化氢给药剂和抑制COX的一氧化氮给药剂。肠硫化氢受抑制与NSAIDs诱导的黏膜损伤的易患性增加有关，而联合应用硫化氢供体可以剂量依赖性地减少黏膜损伤并加快黏膜愈合[52-53]。一氧化氮对维持黏膜血流量、促进碳酸氢盐分泌以及增加黏液分泌均无作用。

4 小 结

作为一种亚临床疾病，NSAIDs相关性肠病也是一种具有挑战性和未被充分认识的疾病。在缺乏有效治疗方法的情况下，停止NSAIDs一直是传统治疗小肠损伤的主要方法，患者经常被建议换另一种止痛剂。但仅停用NSAIDs并不能减少隔膜样病变的发生，因此在临床治疗前需对患者进行综合评估。建议COX-2选择性NSAIDs与利福昔明、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪或瑞巴派特中的一种联合应用，之所以选择这些药物，是基于它们在人体研究中对NSAIDs诱导的小肠损伤的有效性以及在长期使用过程中具有的安全性和耐受性。然而，鉴于NSAIDs的广泛应用，急需开展关于NSAIDs的大规模的前瞻性研究，以确定黏膜预防对小肠损伤的价值和疗效。