多发性骨髓瘤肾病的诊治进展

彭彰婧，杨亦彬

(遵义医科大学附属医院肾内科，贵州 遵义 563003)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性浆细胞疾病，其定义是骨髓中存在超过3 g/dL或超过10%克隆浆细胞+血清单克隆峰(M-spike)和至少一个骨髓瘤定义事件，即高钙血症、肾功能损害、贫血或溶骨性病变[1]。2017年国际骨髓瘤工作组修订了MM的定义，其诊断包括骨髓中60%的克隆浆细胞，血清参与/未参与的轻链比率为100或更高，或磁共振成像中多个局灶性病变在没有溶骨性病变的情况下≥5 mm，即可诊断为MM[2]。全球每年约有86 000例MM发生，约占血液系统恶性肿瘤的13%，占所有恶性肿瘤的1%[3]。MM作为第二大常见的血液系统恶性肿瘤，浆细胞大量增生引起恶性细胞聚集于骨髓，进而抑制正常血细胞的生长，并导致骨破坏和骨髓衰竭。大部分MM患者的诊断年龄为55～84岁，诊断时的中位年龄为69岁[4]。大部分患者会出现并发症，如骨骼并发症、肾功能损害以及心脏损害，这些会对患者的整体生活质量产生重大影响。现就如何防治MM肾病导致的肾损害进行讨论，总结MM肾病的主要治疗方法。

1 MM肾病的病理学表现和发病机制

约20%的MM患者患有严重的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)[5]。MM和严重AKI患者接受肾活检时，高达90%的患者显示骨髓瘤管型肾病，这种特异性肾脏病变典型的组织病理学外观为嗜酸性、裂隙性、蛋白性远端肾小管铸型，由单克隆游离轻链(free light chain，FLC)和tamm-horsfall蛋白组成，伴小管间质炎症和近端肾小管损伤[6]。MM患者的肾功能损害通常与FLC的过量产生有关。研究证明，MM患者异常升高的免疫球蛋白轻链是导致肾损伤最常见、最重要的原因，即管型肾病，尤其是轻链铸型，即单克隆轻链Tamm-Horsfall蛋白形成的蛋白质聚集体[7-10]。血浆免疫球蛋白是一种四肽链结构，由两条相同重链和两条相同轻链通过链间二硫键连接形成，其中轻链有κ和λ两种亚型，κ型分子量为22 500，在血清中以单体形式存在；λ型的分子量为45 000，在血清中以二聚体形式存在。轻链可通过肾小球滤过膜滤出，正常情况下，只有少量未结合FLC释放入血液循环，通过肾小球滤过，并经近曲小管重吸收和异化，若量超过近曲小管重吸收的极限，则从尿中排出，形成轻链尿[11]。当血清中FLC的水平超过500 mg/L时可能导致MM肾病，这种高水平的免疫球蛋白FLC引起的MM肾病会导致严重的AKI。

2 骨髓瘤管型肾病的病理表现和诊断标准

大约50%的MM患者会出现肾功能损害，肾功能损害也是MM的常见并发症。为标准化与有症状MM相关的终末器官损伤，2003年引入溶骨性病变标准(高钙水平、肾功能不全、贫血和溶骨性病变)，血清肌酐>173 μmol/L或>2 mg/dL是肾功能损害的临界值[12]。但如果使用分类肾功能损害的常规标准，则该阈值不包括大部分患者。为了报告临床结果和临床干预研究中的肾功能损害，国际骨髓瘤工作组将MM肾损害定义为血肌酐>176.8 μmol/L(2 mg/dL)，或肌酐清除率<40 mL/min，或估算的肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73m2)[10]。

近年来研究证实，MM患者的及时诊断和密切随访具有高度相关性，及时诊断及密切随访有助于提高MM肾损害患者的生存率[13]。同时，新型药物和血液透析治疗能改MM肾病患者的肾功能，并能降低患者的早期死亡率，延长中位总生存期[14-15]。目前，MM肾病的主要治疗手段为药物化疗、自体干细胞移植以及血液透析。

3 MM治疗药物的发展历程

早期主要使用皮质类固醇和烷化剂类药物治疗MM，烷化剂加皮质类固醇与美法仑和泼尼松(MP)联合应用是使用时间超过30年的标准治疗方法。1962年在Bergsagel等[16]的研究中，约1/3的MM患者使用美法仑可诱导缓解；在1967年Salmon等[17]的研究中，高剂量的糖皮质激素可诱导缓解难治性或复发性MM；而在1969年Alexanian等[18]研究中，美法仑联合泼尼松龙较单独使用美法仑有更好的治疗效果。1999年免疫调节药物沙利度胺、来那度胺的出现以及随后蛋白酶抑制剂硼替佐米的问世，给MM患者的治疗带来新方案。

3.1沙利度胺 沙利度胺是一种免疫调节药物，于20世纪50年代合成，最初在欧洲和加拿大是作为睡眠辅助及怀孕期间的止吐药使用，但随着1961年婴幼儿“短肢”等畸形的增加，沙利度胺的致畸形作用使其退出市场。对于MM患者，沙利度胺的主要不良反应为疲劳、嗜睡、便秘以及周围神经病变，且与日剂量和治疗持续时间有关。沙利度胺用于MM的治疗是基于其抗血管生成特性，在MM中，增加的微血管密度与存活率成反比[19-20]。

3.2来那度胺 来那度胺是沙利度胺的下一代类似物，其较沙利度胺更有效，毒性更小。2006年作为免疫调节药物的来那度胺被批准与地塞米松联合用于复发/难治性骨髓瘤的治疗，2015年该组合被批准用于治疗新诊断的MM。来那度胺最初确定的最大耐受剂量为25 mg。来那度胺缺乏典型的沙利度胺的不良反应，如嗜睡、便秘或神经病变，且在接受过沙利度胺治疗的患者中也表现出活性[21]。一项随机Ⅲ期试验比较了泼尼松与美法仑，泼尼松和来那度胺联合或不联合使用来那度胺维持治疗(MPR或MPR-R)的情况。初步研究结果显示，MPR-R显著优于MPR，其具有更高的响应率和完全缓解率，且无进展生存期长于MPR。与MPT(美法仑、泼尼松、沙利度胺)相比，毒性特征较少，观察到的常见不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少和感染[22]。

3.3硼替佐米 浆细胞的主要功能是产生抗体，在MM患者中浆细胞分泌和释放大量蛋白质，而这些错误折叠或未折叠的蛋白在内质网中积累，这种现象称为内质网应激，浆细胞中的内质网应激较其他类型的细胞更明显。内质网应激反过来也激活许多过程，包括内质网相关降解途径，其特征是基于遍在蛋白-蛋白酶体系统的遍在蛋白化和错误折叠蛋白质的降解。硼替佐米是一种硼酸泛素-蛋白酶体抑制剂，其机制涉及细胞蛋白质稳态的遍在蛋白-蛋白酶体途径。蛋白酶体活性的破坏导致细胞生长停滞和细胞凋亡。与正常细胞相比，MM中的恶性浆细胞产生大量免疫球蛋白，并具有更高的蛋白酶体活性，因此MM患者的浆细胞对蛋白酶体的抑制较正常细胞的促凋亡作用更敏感[23]。Bortezomib Ⅳ(硼替佐米)是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性的可逆抑制剂，其在体外对多种癌细胞有细胞毒作用，并在非临床肿瘤模型(包括MM)中引起体内肿瘤生长抑制。硼替佐米+来那度胺+地塞米松(VRd)因在前瞻性试验中具有较佳的耐受性和功效而成为优选的一线治疗方案之一。在单臂试验Ⅰ/Ⅱ研究中，VRd诱导的部分反应率高达100%，且总有效率优于其他方案[24]。硼替佐米维持治疗能显著改善新诊断的MM患者的总生存期和无进展生存期，对于MM肾病患者也推荐使用，对于复发及难治性MM，硼替佐米治疗也是一种可行的选择[25]。

4 自体造血干细胞移植

对于符合移植标准的MM患者，自体干细胞移植扮演重要角色。虽然采用自体干细胞移植方案的患者最终大多复发，但自体干细胞移植仍与无进展生存期、完全缓解率以及总生存期的显著改善相关，且中位无进展生存期长达36个月[2]。通常自体干细胞移植适用于65岁以下无严重合并症的患者，肾损害是骨髓瘤患者的常见并发症之一，因此MM肾病患者还可以采取自体造血干细胞移植治疗。自体干细胞移植可以在诊断时出现轻至中度肾功能衰竭的患者中安全进行。

骨髓移植研究中心收集了全球450多个中心的移植数据，2008—2013年国际血液和骨髓移植研究中心通过同期MM患者队列对自体造血干细胞移植进行研究，分析肾功能损害严重程度对患者的影响，发现高剂量美法仑与自体造血干细胞移植对于移植时患有肾功能损害的MM患者安全有效，无论是在前期还是后期复发环境下，移植治疗改善了患者的预后，且大部分患者实现了透析独立性[26-27]。

对符合自体造血干细胞移植的患者行干细胞采集前需要诱导治疗，以减轻肿瘤负担、提高移植物质量、减轻症状、减少终末器官损害。双药诱导方案通常采用沙利度胺-地塞米松(TD)或硼替佐米-地塞米松(VD)，三药诱导方案通常采用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)、硼替佐米-地塞米松-来那度胺(VRD)、硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松(VCD)、卡非佐米-来那度胺-地塞米松(KRD)。研究证实，三药诱导给药方案的效果显著优于双药诱导，现已被认为是标准诱导方案，虽然三药联合诱导治疗也无法克服高风险细胞遗传学对预后的不良影响，但目前尚无证据表明四药物联合治疗方案更有优势，甚至可能毒性更大[28-29]。

5 血液透析的适用范围与治疗方法

40%～60%的MM患者发生AKI，在这些患者中有15%～20%患有严重肾损伤，仅靠化疗药物治疗无法控制病情，需行肾脏替代治疗[30]。MM中最常见的肾损害表现即骨髓瘤型肾病(90%)，骨髓瘤型肾病期间恢复肾功能的主要途径为减少FLC[31]。因为单克隆轻链与tamm-horsfall蛋白有很强的亲和力，tamm-horsfall蛋白由Henle细胞环产生，在远端小管形成不溶性铸型，导致梗阻和破裂。研究表明，轻链互补决定区3是与tamm-horsfall蛋白相互作用的基础[32]。轻链与tamm-horsfall蛋白的共沉淀阻碍了Henle环的上升支，导致肾功能迅速下降，强烈的炎症反应和随后免疫细胞的趋化作用导致肾脏的进一步损害。因此治疗MM，特别是MM肾病时需要通过化疗和靶向治疗减少血清轻链的产生，减少轻链蛋白与tamm-horsfall蛋白的结合，而已经产生的轻链需要通过体外方法清除[33]。体外去除轻链的主要方法为血液透析。近年来血液透析治疗MM肾病患者的方式很多，除常规血液透析外，还有高分子量截止血液透析、聚酯聚合物复合膜血液透析滤器透析、强化血液透析联合吸附剂聚甲基丙烯酸甲酯膜透析以及新型透析方式血液滤过液吸附后再回输。

5.1高分子量截止透析器透析 与单纯使用化疗药物相比，常规血液透析显著减少了FLC，特别是在与其他化疗药物联合应用的基础上，血浆交换次数越多越能更早地促进肾脏恢复，从而延长患者的生存时间。研究表明，血浆置换是快速减少MM肾病患者有用且有效的方法[34]。Hutchison等[35]发现，通过高分子量截止透析器透析将化疗与体外清除FLC相结合，可较早地降低血清中FLC的水平，提高肾脏恢复率。高分子量截止透析器使用非常大的过滤孔(50 000及15 000 高通量)便于移除游离的大型血浆蛋白轻链(κ和λ轻链的分子量分别为22 000 和45 000)，而常规透析器只能除去部分小型FLC，因此高分子量截止透析器透析的大过滤孔对FLC的清除较常规血浆置换更有效[33]。在欧洲，使用高分子量截止透析器透析和标准透析仪的总医疗成本相当，但高分子量截止透析器透析时间较长，需要定期补充磷酸盐和白蛋白，并且需仔细监测其他电解质。研究发现，高分子量截止透析器透析过程中41%的时间和常规血液透析中4%的时间均需要补充15种白蛋白，这给MM肾病透析患者的治疗带来更高的成本和不便[36]。因此研究人员正在寻找更为廉价、方便的血液透析方案。

5.2聚甲基丙烯酸甲酯膜透析器 在一项体外研究中研究人员发现，聚甲基丙烯酸甲酯膜和高分子量截止透析器具有相似的FLC还原速率，其可通过不同的机制有效去除任何轻链同型的有害物质[35]。高分子量截止透析器截留率高(70 000提高了FLC的清除率;而聚甲基丙烯酸甲酯膜透析器截留率低(60 000由于孔隙率高，通过吸附提高了萃取效率。与高分子量截止透析器相比，聚甲基丙烯酸甲酯膜透析器价格便宜、降低了白蛋白损失的风险和减少了透析后更换白蛋白的需要。研究表明，骨髓瘤铸型肾病患者使用强化血液透析+聚甲基丙烯酸甲酯膜透析+化疗可作为高分子量截止血液透析的有效替代方案[37]。

5.3Supra血液滤过液吸附后再回输透析(hemo-filtrate-reinfusion，HFR) HFR是利用分离的对流、扩散和吸附机制进行的血液透析滤过新技术。HFR技术通过一个双腔滤器，串联一个高通量滤器(对流型)联用一支吸附器和一个低通量滤器(扩散型)对超滤液进行选择净化，其第1个腔室配备截留分子膜，为超滤阶段；第2个腔室使用相同类型但渗透性较低的膜，为扩散阶段；在第1个腔室中获得的超滤液通过一个树脂罐进行吸附，然后回输至第2个腔室，而吸附器配有高亲和力的苯乙烯树脂，对蛋白结合性毒素具有很高的亲和力，但白蛋白、氨基酸和水溶性维生素极少被清除。该技术可效清除中大分子毒素、蛋白结合药物、炎症因子，且回输液体系内源性，可减少普通血液透析的不适和并发症。研究表明，血液滤过液吸附后再回输的优势在于在能快速有效地减少骨髓瘤肾病患者血清FLC的同时最大限度地减少白蛋白的损失[38]。

6 小 结

MM是一种严重的血液系统疾病，严重影响着患者的生命健康。MM肾病是MM的一种严重并发症，对于MM肾病的治疗，除了预防危险因素进一步损害肾脏外，还应降低或逆转已有的损害、防止肾功能的进一步恶化。病因治疗上，可采用免疫调节药物沙利度胺、来那度胺和蛋白酶抑制剂联合化疗药物以及自体造血干细胞移植。对于已生成的FLC的清除治疗上可采用高分子量截止透析器透析、聚甲基丙烯酸甲酯膜透析、HFR等主流血液透析方式。