缺血性心肌病相关肺动脉高压患者的临床特点分析

韩冰，方汝亮

(1.日照心脏病医院心内科，山东 日照 276800； 2.济南市第六人民医院科教科，济南 250200)

左心疾病引起的肺动脉高压(pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD)是临床实践中最常见的肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)[1]。2015年，欧洲心脏学会/欧洲呼吸学会《肺动脉高压诊断和治疗指南》将其列为第2类PH[2]。临床常见的PH-LHD包括：①心力衰竭。左心室收缩功能障碍(扩张型心肌病、缺血性心肌病等)，左心室舒张功能障碍(高血压、冠心病、肥厚型心肌病等)。②瓣膜性心脏病及其他疾病，如左心房疾病(左心房黏液瘤或血栓形成)。③某些先天性心脏病。引起PH的左心疾病有多种，缺血性心肌病引起的心力衰竭是其常见的病因之一，其发病率和死亡率均较高[3]。无论何种病因导致的PH，最终均将进展为难治性右心衰竭，而右心室功能可提示PH患者的病情严重程度[4]。研究表明，约2/3的慢性心力衰竭患者可能合并PH[5]。约60%的严重左心室收缩功能障碍患者和70%的孤立性左心室舒张功能障碍患者可能患有PH[6]。PH-LHD的临床诊断是在静息状态下经右心导管检测平均肺动脉压≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或活动状态下平均肺动脉压≥30 mmHg，同时测定左心房压力和肺毛细血管楔压>15 mmHg[2]。缺血性心肌病的病因包括冠心病、结节性血管炎、先天性冠状动脉异常、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管病变。冠状动脉栓塞导致心肌缺血，引起心肌坏死、心肌顿抑或心肌冬眠，然后发生心肌瘢痕，最终导致心室扩张和肥厚，收缩期和(或)舒张期心力衰竭[7-8]。由于左心室充盈压力增加，肺动脉压随之增加，肺动脉出现不可逆转的损伤，肺血管结构和功能重塑，导致右心室功能不全或衰竭。与其他类型的PH(如特发性肺动脉高压)相比，因缺血性心肌病引起的PH流行病学资料及临床特点的研究较少。本研究主要比较PH-射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、PH-射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)及不同程度左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)下降患者的临床特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年1月至2017年6月济南市第六人民医院收治的210例因缺血性心肌病引起的PH住院患者的临床资料。其中HFrEF患者172例(心力衰竭且LVEF<50%)，HFpEF患者38例(心力衰竭且LVEF≥50%)。PH-HFrEF患者按照LVEF下降程度分为3组：轻度心力衰竭组(LVEF 40%～49%)75例，中度心力衰竭组(LVEF 30%～39%)72例，重度心力衰竭组(LVEF 19%～29%)25例。本研究获得济南市第六人民医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 根据《内科学》(第九版)[9]，缺血性心肌病的诊断需满足以下几点：①有明确的心肌坏死或心肌缺血的证据：a.既往有心肌梗死或急性冠状动脉综合征；b.有血管重建史，如经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术；c.存在心肌缺血的客观证据(如心电图存在心肌缺血或坏死表现，心脏超声存在室壁运动减弱或消失现象)，冠状动脉CT血管造影或冠状动脉造影证实存在冠状动脉显著狭窄。②心脏明显扩大。③心功能不全临床表现和(或)实验室依据。同时需排除冠心病的某些并发症，如室间隔穿孔、心室室壁瘤、乳头肌功能不全致二尖瓣关闭不全；除外其他心脏病或其他原因引起的心脏扩大和心力衰竭。

根据《2009年欧洲肺动脉高压诊断和治疗指南》[10]，正常人静息状态下肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)<37 mmHg；PASP<50 mmHg，可以用以诊断肺动脉高压；37 mmHg≤PASP≤50 mmHg，应留置右心导管以进一步诊断。本研究中PASP<50 mmHg作为PH-LHD的入选标准。

1.2.2排除标准 ①急性心肌梗死；②严重心律失常；③心源性休克；④扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、围生期心肌病、酒精性心肌病；⑤瓣膜性心脏病；⑥缩窄性心包炎；⑦急性心肌炎；⑧先天性心脏病；⑨其他原因引起的PH：慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、睡眠呼吸暂停相关低氧血症、慢性肺动脉血栓形成、肺动脉栓塞导致的PH，特发性PH，家族性PH，高原性PH，由其他疾病(如结节病、组织细胞增生症等)引起的PH；⑩肺血管畸形；脑血管意外；恶性肿瘤；严重肝功能不全(转氨酶升高3倍)；肾衰竭；严重传染病；未控制的甲状腺疾病。

1.3观察指标

1.3.1超声心动图 飞利浦CX-50型彩色多普勒超声仪器(波兰飞利浦医药公司生产)，配有S5-1心脏二维探头，频率1～5 MHz，帧频60～90帧/s。测量标准根据美国心脏超声学会指南[11]进行。M型超声心动图测量左心房内径(left atrial diameter，LAD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)和LVEF。PASP等于右心室收缩压。根据伯努利修正公式：右心室收缩压=4 Vmax2+RAP，Vmax为三尖瓣的最大反流速度，RAP为右心房压(right atrial pressure)。RAP可以根据右心房的大小和三尖瓣反流程度来估计：右心房内径正常，轻度三尖瓣反流，RAP约5 mmHg；右心房轻度扩大，三尖瓣中度反流，RAP约为10 mmHg；右房明显扩大，三尖瓣重度反流，RAP约为15 mmHg。

1.3.2N端脑钠肽前体(N terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 取肘静脉血4 mL于乙二胺四乙酸抗凝真空管中，静息30 min，以离心半径10 cm，3 000 r/min，离心10 min分离血浆。应用罗氏Cobas-e601全自动生化分析仪(瑞士罗氏公司生产)以电化学发光免疫法(检测试剂盒瑞士罗氏公司生产)测定NT-proBNP水平。测定范围为5～35 000 ng/L，测定原理为双抗体钳夹法，其测定方法如下：首先将20 μL样本、生物素化的单抗NT-proBNP 特异性抗体和用钌配合物标记的单克隆NT-proBNP特异性抗体反应形成三明治复合物；然后加入链霉亲和素包覆磁珠，通过生物素与链霉亲和素的相互作用，将三明治复合物与磁珠结合。将反应混合物添加到测量槽中，磁性粒子通过电磁作用吸附到电极表面，在电极上加入电压产生电化学发光，用光电倍增管测量光信号。用两点标定得到比曲线，用试剂条形码提供的主曲线测定结果。

2 结 果

2.1PH-HFpEF组与PH-HFrEF组临床指标比较 两组患者性别、高血压比例、2型糖尿病比例、高脂血症比例、LAD比较差异无统计学意义(P<0.05)；PH-HFrEF组年龄、LVEDd、PASP、NT-proBNP高于PH-HFpEF组，心肌梗死比例高于PH-HFpEF组(P<0.05)。见表1。

2.2HFrEF患者轻度、中度、重度LVEF下降组临床指标比较 各组年龄、LAD、LVEDd、PASP、NT-proBNP比较差异有统计学意义(P<0.01)，其中中度和重度心力衰竭组各指标均高于轻度心力衰竭组，重度心力衰竭组均高于中度心力衰竭组(P<0.05)，见表2。

表1 PH-HFpEF组与PH-HFrEF组临床指标比较

PH：肺动脉高压；HFpEF：射血分数保留的心力衰竭；HFrEF：射血分数降低的心力衰竭；LAD:左心房内径；LVEDd:左心室舒张末期内径；PASP：肺动脉收缩压；NT-proBNP：N端脑钠肽前体；a为t值，余为χ2值

组别例数年龄(岁)LAD(mm)LVEDd(mm)PASP(mmHg)NT-proBNP(ng/L)轻度心力衰竭组75 63.7±5.543.0±1.854.8±2.355.5±3.03 916±251中度心力衰竭组7267.3±4.3a49.5±2.2a61.3±2.8a62.9±3.5a 5 535±618a重度心力衰竭组2576.0±3.5ab54.6±2.1ab68.7±3.7ab71.9±3.4ab8 343±2 113abF值62.700372.500262.600255.300230.300P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

LAD:左心房内径；LVEDd:左心室舒张末期内径；PASP：肺动脉收缩压；NT-proBNP：N端脑钠肽前体；a与轻度心力衰竭组比较，P<0.05；b与中度心力衰竭组比较，P<0.05

2.3PH-HFpEF组及PH-HFrEF组PASP与其他心脏超声指标及NT-proBNP的相关性 PH-HFpEF组PASP与LAD、LVEDd、NT-proBNP呈极强正相关(r=0.890、0.815、0.844，均P<0.001)，与年龄呈中度正相关(r=0.425，P<0.001)。PH-HFrEF组PASP与LAD、LVEDd、NT-proBNP、年龄呈极强正相关(r=0.895、0.833、0.862，均P<0.001)。

3 讨 论

1969年，Raftery等[12]首次提出心肌缺血可导致心肌的弥漫性纤维化，并发现一种与原发性充血性心肌病无区别的临床综合征；1970年Burch等[13]将其命名为“缺血性心肌病”。1995年世界卫生组织/国际心脏病协会将缺血性心肌病定义为收缩功能受损的扩张型心肌病，其临床表现不能仅以冠状动脉病变和缺血严重程度来解释[14]。缺血性心肌病分为扩张型缺血性心肌病和限制型缺血性心肌病。心力衰竭是扩张型缺血性心肌病的主要临床表现。超声心动图显示左心室明显增大，心肌厚度不均匀，心肌密度增加；室壁运动明显节段性运动障碍，二尖瓣关闭不全；左心室功能以舒张功能障碍为主，收缩功能异常通常晚于舒张功能障碍。限制型缺血性心肌病的特点是舒张期左心室功能异常和心脏大小正常。研究发现，无论LVEF降低与否心力衰竭患者都可能发生PH，推测PH的发生与舒张功能障碍程度有关[15]。PH患者的右心衰竭不仅与肺血管疾病的严重程度有关，还与右心室纤维化、右心室心肌毛细血管密度降低、右冠状动脉血流量减少、神经内分泌激活(包括肾上腺素和血管紧张素途径)、心肌能量代谢异常等有关[16]。

本研究比较PH-HFpEF患者和PH-HFrEF患者的临床资料，结果显示，两组性别比较差异无统计学意义(P<0.05)。Tatebe等[17]认为女性是PH-HFpEF的独立危险因素。本研究结果显示，PH-HFrEF组年龄、LVEDd、PASP、NT-proBNP高于PH-HFpEF组，心肌梗死比例高于PH-HFpEF组(P<0.05)。因此，与PH-HFpEF患者相比，PH-HFrEF患者心脏重构更严重，心功能更差，肺动脉压更高。研究表明，大面积心肌梗死会导致心肌间质分解和心室扩张，使心脏顺应性增加；局灶性心肌梗死或纤维化可引起心脏僵硬和顺应性降低。因此，有心肌梗死病史对患者的心脏结构、心脏功能和肺动脉压有明显的不良影响。

本研究中，PH-HFrEF患者不同严重程度LVEF组患者年龄、LAD、LVEDd、PASP、NT-proBNP比较差异有统计学意义(P<0.01)。随着病情的进展，心脏结构的重塑、心功能的下降、肺动脉压力的升高均明显加重。目前已有大量研究证明PH与PH-LHD患者的生存率呈负相关。在Lam等[18]的研究中，HFpEF患者的PASP增加10 mmHg，死亡风险增加1.22倍。在一项对419例HFrEF患者的研究中，PASP≥48 mmHg时，患者死亡率增加3倍[19]。本研究结果还显示，PH-HFrEF组PASP与年龄的相关性更强。NT-proBNP与PASP的相关性良好，NT-proBNP 可作为评价PH-LHD严重程度的指标。2015年，欧洲心脏病学会最新的PH指南推荐BNP作为PH风险评估的唯一生物标志物[20]。NT-proBNP对儿童和成人PH有较好的预后价值[21]。

综上所述，缺血性心肌病患者PH-HFrEF组PASP高于PH-HFpEF组，PASP可用于评估PH-HFrEF患者的严重程度；缺血性心肌病相关PH患者PASP与LAD、LVEDd、NT-proBNP及年龄有一定相关性。