小剂量氯胺酮复合舒芬太尼对宫颈癌根治术后镇痛及抑郁情绪的影响

仲晨晨，王春燕，凡浙录，李波

(1.山西医科大学麻醉系，太原 030001； 2.山西医科大学第一医院麻醉科，太原 030001)

宫颈癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，近年来发病趋于年轻化，且死亡率一直较高，多数患者首选手术方式治疗[1]。为防止癌细胞增殖和转移，患者往往需接受全子宫广泛切除术+盆腔淋巴结清扫术来提高生存率[2]。由于手术范围较广，往往对女性患者生理和心理方面造成严重的影响。宫颈癌根治术后24 h疼痛最显著，持续剧烈的疼痛可致患者器官功能障碍，延长康复和住院时间。由于手术部位特殊及对疾病的恐惧，有调查显示术后早期宫颈癌患者抑郁的发生率可达48%[3]。氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，在与阿片类药物联合应用时可产生协同效应，从而减少阿片类药物用量[4]。小剂量氯胺酮用于患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)的有效性比对乙酰氨基酚、α2受体激动剂更强[5]。此外，有研究表明小剂量氯胺酮对患者术后情绪有积极作用，可产生抗抑郁疗效[6-7]。本研究旨在评估小剂量氯胺酮复合舒芬太尼对宫颈癌根治术后患者PCIA镇痛效果及抑郁情绪的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年10月至2018年6月山西医科大学第一医院妇科拟行择期宫颈癌根治术住院患者90例，采用随机数字法分为S1、S2、SK组，各30例。纳入标准：年龄18～65岁；符合美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级；体质指数<30 kg/m2；术前评估肝、肾功能正常。排除标准：合并严重心脑血管疾病者，严重高血压者；术前有精神异常者[包括术前Zung抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)评分≥50分]，手术困难者，颅内压、眼内压增高者；长期或近期服用镇静剂、镇痛剂、非甾体类药物、糖皮质激素类药物、精神类药物者，酗酒、吸毒者；对本研究中任一药物成分出现过敏者。三组患者年龄、体重、肿瘤分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经山西医科大学第一医院伦理委员会批准，患者及其家属均签署了知情同意书。

表1 三组宫颈癌患者一般资料比较

S1组：舒芬太尼2 μg/kg；S2组：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK组：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg；a为F值，b为χ2值

1.2麻醉方法 所有患者进入手术室后均开放外周静脉通路，术中监测无创血压、脉搏血氧饱和度、心电图和呼气末二氧化碳分压等常规监测项目。均采用静吸复合全身麻醉方法，静脉快速诱导依次使用舒芬太尼0.4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，罗库溴铵0.6 mg/kg。待患者血压、心率等指标稳定后行气管内插管机械控制呼吸。麻醉维持使用0.5%～1.5%七氟烷，丙泊酚3～4 mg/(kg·h)+瑞芬太尼0.2～0.4 μg/(kg·h)。术中根据血压、心率等情况调整麻醉药物浓度，密切观察患者生命体征变化，间断给予罗库溴铵0.15 mg/kg。手术结束前45 min停用罗库溴铵，关闭腹膜后停止吸入七氟烷，术毕前10 min连接PCIA(江苏人先医疗科技有限公司REHN 11)。三组PCIA镇痛方案：S1组舒芬太尼2 μg/kg，S2组：舒芬太尼2.5 μg/kg，SK组：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg。三组均加托烷司琼5 mg，并用0.9%氯化钠溶液稀释至100 mL。参数设置均为首次剂量2 mL，背景输注量2 mL/h，自控剂量每次1 mL，锁定时间10 min，极限量10 mL/h。术毕待患者满足拔管指征后拔除气管导管，Steward达4分离开恢复室，告知患者及家属PCIA正确使用方法。

1.3观察指标 比较三组患者手术时间、麻醉时间。观察和记录三组患者术后1、6、12、24、48 h的视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、Ramsay镇静评分，记录术后48 h 采用SDS评价各组抑郁程度。详细记录各组48 h内恶心呕吐、呼吸抑制、头晕头痛、精神症状的发生率，统计PCIA按压总次数，连续监测各时刻生命体征变化，防止不良反应的发生。VAS评分：0分，代表无痛；10分，代表难以忍受的剧痛。0～10分分别表示不同程度的疼痛[8]。Ramsay镇静评分2～4分表示镇静满意[9]。SDS评分:<50分无抑郁状态，50～59分轻度抑郁状态，60～69分中度抑郁状态，≥70分重度抑郁状态，评分越高，抑郁状态越严重[10]。

2 结 果

2.1三组患者手术时间和麻醉时间比较 三组患者手术时间、麻醉时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2三组患者术后不同时点间VAS、Ramsay镇静评分比较 术后6、12、24、48 h各组VAS评分呈下降趋势(P<0.05)。术后6、12、24、48 h S2组和SK组患者VAS评分显著低于S1组(P<0.05)，SK组患者 VAS评分显著低于S2组(P<0.05)，三组组间、时点间比较差异均有统计学意义(P<0.01)，组间和时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)；术后6、12、24、48 h各组Ramsay镇静评分呈下降趋势(P<0.01)，三组间、组间和时点间交互作用比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

组别例数手术时间麻醉时间S1组30211±37245±40S2组30227±34268±42SK组30223±32260±41F值1.7582.432P值0.1780.094

S1组：舒芬太尼2 μg/kg；S2组：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK组：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

表3 三组宫颈癌患者术后不同时点间VAS、Ramsay镇静评分比较 (分，

VAS：视觉模拟评分；S1组：舒芬太尼2 μg/kg；S2组：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK组：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

2.3三组患者术后48 h SDS抑郁情绪比较 三组抑郁程度比较差异有统计学意义(H=11.361，P=0.003)，进行两两比较显示，S1、S2组抑郁程度比较差异无统计学意义(P=0.346)，S1、S2组患者抑郁程度显著重于SK组(P=0.005)，见表4。

表4 三组宫颈癌患者术后48 h SDS抑郁情绪比较 (例)

SDS：抑郁自评量表；S1组：舒芬太尼2 μg/kg；S2组：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK组：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg

2.4三组患者不良反应发生率、PCIA按压总次数比较 三组患者术后48 h内均未出现呼吸抑制、精神症状，三组患者术后48 h内恶心呕吐、头晕头痛的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；S2组、SK组患者PCIA按压总次数显著少于S1组(P<0.05)，SK组与S2组PCIA按压总次数比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 三组宫颈癌患者术后48 h内不良反应发生率、PCIA按压总次数比较

S1组：舒芬太尼2 μg/kg；S2组：舒芬太尼2.5 μg/kg；SK组：舒芬太尼2 μg/kg+氯胺酮5 mg/kg；a与S1组比较，P<0.05；a为χ2值，b为F值

3 讨 论

宫颈癌在女性恶性肿瘤中的发病率仅次于乳腺癌，宫颈癌根治术后大量炎症介质释放可引起患者剧烈的疼痛。术后有效的疼痛管理是加速康复外科环节中非常重要的一环[11]。术后有效的疼痛管理可以降低患者心脑血管疾病和术后肺部感染的发生风险，预防血栓的形成，有利于胃肠道功能恢复，从而促进机体快速康复[12]。

目前临床上常用的术后镇痛药物包括阿片类药物和非甾体类药物。舒芬太尼是一种强效μ阿片受体激动剂，具有起效迅速、效果显著、蓄积量少的特点。但其剂量越大，恶心呕吐等不良反应发生率越高[13]。非甾体类解热镇痛抗炎药在多模式镇痛中有显著减少阿片类药物的作用。但大剂量、重复使用具有封顶效应，可增加心血管系统疾病及消化道溃疡发生风险[14]。

小剂量氯胺酮静脉持续泵注要求泵注速率≤20 μg/(kg·min)[15]。Himmelseher和Durieux[16]认为，氯胺酮用于术后镇痛剂量<2.5 μg/(kg·min)患者不会出现精神系统症状。本研究结果显示，SK组患者术后各时点VAS评分显著低于S1组(P<0.05)，PCIA按压总次数显著少于S1组(P<0.05)，表明小剂量氯胺酮复合舒芬太尼用于PCIA可增强单一舒芬太尼PCIA镇痛效果；SK组患者术后各时点VAS评分显著低于S2组(P<0.05)，表明小剂量氯胺酮复合舒芬太尼用于PCIA可增强镇痛疗效，减少舒芬太尼的用量。 氯胺酮可以通过多种机制调节疼痛信号，其中最主要的是非竞争性拮抗NMDA受体。NMDA受体是一种存在于脊髓上的兴奋性谷氨酸受体，参与疼痛信号的传递。氯胺酮阻滞了NMDA受体通道的平均开放时间和开放频率，重置了神经元的超兴奋。小剂量氯胺酮阻断NMDA受体可以阻止中枢敏化和减轻阿片类药物引起的痛觉过敏[17-18]。此外，有研究认为，小剂量氯胺酮还可以抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8等炎症细胞因子的升高[19-20]。

宫颈癌根治术后，由于女性生殖器官的切除及对疾病的恐惧，患者易出现抑郁情绪。SDS由Zung编制而成，可比较准确地反映患者是否出现抑郁状态[21]。本研究结果表明，S1、S2组患者抑郁程度显著重于SK组(P<0.05)，说明小剂量氯胺酮对宫颈癌术后患者可产生抗抑郁疗效。氯胺酮可作用于大脑内侧前额叶皮质，激活蛋白合成通路，导致α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸/NMDA活性比率增高，激活下游突触信号通路，增加脑源性神经营养因子表达，从而提高神经突触的数量和成熟程度，实现突触网络重构，产生抗抑郁疗效[22-23]。

本研究结果还显示，三组患者术后48 h内均未出现呼吸抑制、精神症状，三组患者术后48 h内恶心呕吐、头晕头痛的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明小剂量氯胺酮复合舒芬太尼用于PCIA并未增加不良反应的发生率。由于样本量较少，本研究可能存在一定的局限性，增加舒芬太尼的使用，其不良反应发生率并无统计学意义，有待大样本、多中心研究进一步证实。

综上所述，小剂量氯胺酮复合舒芬太尼用于PCIA可增强镇痛疗效，改善宫颈癌术后患者抑郁情绪，且未明显增加不良反应发生率，可为加速康复外科理念下宫颈癌根治术后镇痛用药提供参考。