酒石酸唑吡坦致胸闷气促皮疹1例

曹威，金净进，孙明辉

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

1 病例介绍

患者，女，54岁，因无明显诱因出现食欲不振、腹胀就诊。2017年11月18日(发病20 d后)入院。起病以来，患者睡眠尚可，无恶心呕吐、腹痛腹泻、头昏心慌、发热寒战、胸闷气短等不适。既往无疾病史，无食物及药物过敏史。体检：体温36.7 ℃，脉搏85次·min-1，呼吸20次·min-1，血压110/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚。入院诊断：胸腹腔积液原因待查；①癌性胸腹腔积液？；②结核性胸腹腔积液？；③自身免疫性胸腹腔积液？。考虑到患妇科肿瘤可能性较大，患者于2017年11月24日转入妇科肿瘤病区。术前诊断：①恶性腹水原因待查：卵巢癌？；②肺部感染；③慢性出血性胃炎(Ⅰ级)。2017年11月28日行经腹全子宫切除术+双侧附件切除术+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术+阑尾切除术+减瘤术。

术后给予注射用头孢曲松钠/他唑巴坦钠2 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，80滴·min-1，bid；奥硝唑氯化钠注射液1 000 mg(100 mL)静脉滴注，60滴·min-1，qd；甲磺酸多拉司琼注射液37.5 mg(3 mL)+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，80滴·min-1，qd；低分子肝素钠(商品名“希弗全”)注射液4250 I.U.aXa 0.4 mL单独皮下注射，qd；注射用七叶皂苷钠20 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，60滴·min-1，qd；注射用复方维生素(3)(每瓶含维生素B110 mg、核黄素磷酸钠6.355 mg与维生素C 200 mg)2瓶+注射用二丁酰环磷腺苷钙40 mg+5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注，80滴·min-1，qd。

2017年12月12日(术后第14天)，治疗同前，患者无呕吐、发热、心悸、胸闷、呼吸困难等。体检：体温36.7 ℃，脉搏120次·min-1，呼吸20次·min-1，血压145/102 mmHg。当日夜间患者睡眠欠佳，给予酒石酸唑吡坦片(商品名：思诺思，杭州赛诺菲民生健康药业有限公司，批号：CT009)10 mg睡前 (19：16)口服，服药2 h后出现胸闷、气促。体检：体温38.4 ℃，心率131次·min-1，血压153/111 mmHg。给予吸氧、地塞米松10 mg静脉滴注、盐酸异丙嗪50 mg肌内注射，症状缓解，疑诊为酒石酸唑吡坦所致不良反应。2017年12月13日(术后第15天)，停用酒石酸唑吡坦片。当日6：00体检：体温36.5 ℃，心率106次·min-1，血压137/98 mmHg，胸闷、气促缓解。2017年12月14日(术后第16天)，停用抗感染、护胃、止吐等药物，其他治疗不变，未加用其他药品，未再服用酒石酸唑吡坦片。患者诉当天早晨胸部及腹部出现皮疹，胸部及腹部皮肤可见弥漫性针尖大小红色皮疹，无瘙痒、破溃及渗液，其他无特殊不适。体检：体温36.3 ℃，脉搏96次·min-1，呼吸18次·min-1，血压133/95 mmHg。皮肤科专家会诊后诊断为皮炎，给予枸地氯雷他定胶囊口服，每日8.8 mg；鱼炉洗剂外涂，每日3或4次；5%葡萄糖注射液250 mL+维生素C 2.0 g+复方甘草酸苷注射液(商品名“美能”)40 mL静脉滴注,80滴·min-1，qd；5%葡萄糖注射液100 mL+葡萄糖酸钙注射液1 g(10 mL)静脉滴注，80滴·min-1，qd(2017年12月14～15日)。2017年12月15日(术后第17天)，体检：体温36.7 ℃，脉搏110次·min-1，呼吸20次·min-1，血压139/86 mmHg，舌尖部见溃疡，胸部、腹部及背部见散在红斑，部分融合成片，无破溃及渗液。2017年12月16日(术后第18天)，未使用抗变态反应药物，体检：体温36.6 ℃，脉搏106次·min-1，呼吸20次·min-1，血压110/76 mmHg，胸部、腹部及背部红斑消退，病情好转。

2 讨论

酒石酸唑吡坦为新一代咪唑吡啶类催眠药，该药选择性拮抗γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)A受体α1亚型，作用于GABA调节通道，导致氯离子通道开放，增加细胞膜对氯离子通透性，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，从而抑制睡眠中枢，产生镇静催眠作用[1]。该药还可增加总睡眠持续时间，促使患者睡眠时间延长[2]，有效改善睡眠质量，且不影响认知和精神运动功能[3]。该药治疗偶发性失眠症、暂时性失眠症疗效较好[4]。酒石酸唑吡坦已作为安全性好的治疗睡眠障碍药物被临床广泛应用，但其不良反应较常见[5]，如导致不宁腿综合征[1]、尿失禁[6]、幻视[7]、异常睡眠行为(如睡行症[8]、梦驾症等[9])等。此外，长期服用该药可产生依赖性[10]，可能导致精神异常，包括精神错乱[11]、精神症状[12]、精神障碍[13]等。

本例不良反应很可能由酒石酸唑吡坦导致。根据NARANJO APS评分法归因系统，本例不良反应评分5分，不良反应事件关联性为“很可能”[14]。分析原因如下：①患者既往无胸闷、气促等不适，截至2017年12月12日19：00，抗感染、化疗、止吐及其他对症支持治疗未致胸闷、气促。加用酒石酸唑吡坦片后出现胸闷、气促，用药和药品不良反应出现有合理的时间关系；②应用酒石酸唑吡坦前后药物治疗未改变，患者口服酒石酸唑吡坦片前未诉胸闷、气促等不适，排除其他药物所致不适。结合不良反应发生时间，患者服用酒石酸唑吡坦后出现胸闷、气促、皮疹，对症治疗后缓解，且停用酒石酸唑吡坦后胸闷、气促、皮疹未再发生。不良反应可以排除合并用药影响，也无法用其他影响因素解释；③2017年12月5日患者因夜间睡眠欠佳，睡前口服艾司唑仑片1 mg，未见不适，无胸闷、气促、皮疹等。2017年12月6日夜间患者睡眠不佳，睡前给予地西泮注射液10 mg静脉注射，用药后无不适。患者使用类似治疗失眠药物未引起相似反应，酒石酸唑吡坦导致胸闷、气促和皮疹具有特有性；④酒石酸唑吡坦血浆消除半衰期约2.4 h(0.7～3.5 h)，患者服用酒石酸唑吡坦后2～3 h胸闷、气促，不良反应发生与酒石酸唑吡坦体内过程大体同步。根据2005年版《药品不良反应报告和监测管理办法》因果判定进行关联性评价[14]，显示胸闷、气促很可能由酒石酸唑吡坦所致，与前述评价结果一致。

酒石酸唑吡坦致胸闷、气促机制尚不明确，可能与患者个体因素和剂量有关[15]。研究表明,唑吡坦不良反应与剂量相关，在女性和老年患者中常见。MONTI等[16]研究显示，女性、老年患者和体质虚弱患者推荐剂量5 mg，肺部疾病患者服用酒石酸唑吡坦片后应密切监测。该患者54岁、有肺部感染、体质虚弱、女性，给予酒石酸唑吡坦10 mg后出现胸闷、气促，可能由于患者对酒石酸唑吡坦代谢、清除减慢，导致酒石酸唑吡坦在体内蓄积，增加了氯离子通道开放，更多氯离子流入神经细胞，引发细胞膜超极化，加强中枢抑制，抑制睡眠中枢产生镇静、催眠作用，同时也可能因为药物抑制呼吸中枢，导致呼吸频率降低，呼吸越来越浅，二氧化碳潴留，最终导致缺氧，出现胸闷、气促症状。还可能因为患者有肺部感染，单次给予较大剂量酒石酸唑吡坦后，呼吸被抑制，从而引起胸闷、气促。

国内外尚无酒石酸唑吡坦致胸闷、气促的报道。已有文献报道酒石酸唑吡坦导致皮疹、荨麻疹等皮肤不良反应。本例不良反应属酒石酸唑吡坦新的不良反应。为保证临床安全用药，老年和体质虚弱患者服用酒石酸唑吡坦片，尤其是用药后4 h内，应定时观察，如发现不良反应，应及时采取应对措施。