麝香保心丸联用阿托伐他汀钙治疗急性冠脉综合征致药源性肝损伤病例分析

龙萍，王莉，魏安华

[1.泰康同济(武汉)医院药学部，武汉 430050；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；3.湖北省中山医院阳逻院区药学部，武汉 430415]

临床上强化他汀类药物治疗可逆转动脉粥样斑块[1]，有关指南和共识均推荐急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者应早期启动高强度他汀类药物治疗[2-3]。麝香保心丸具有舒张血管、改善心肌缺血、缩小心肌梗死面积[4]作用，临床广泛用于ACS的防治。文献报道两药联用可提高治疗效果[5-6]。他汀类药物可通过改变脂质代谢而影响肝脏功能[7]，文献[8]报道麝香保心丸有保护肝功能作用。本文中1例ACS患者长期使用阿托伐他汀钙，肝功能指标保持正常，联用麝香保心丸后转氨酶急剧上升。笔者目前尚未见两药联用或单用麝香保心丸引起药源性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)的报道，故在本文对该病例进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例简介

患者，男，68岁。因“再次发作心前区闷胀不适，伴有胸痛”，于2019年1月14日入住华中科技大学同济医学院附属同济医院主院区。患者3个月前开始无明显诱因下反复心前区闷胀不适，伴胸痛，症状持续不缓解，至武汉市某医院行冠状动脉造影，提示“冠状动脉粥样硬化，前降支心肌桥，术中见左冠状动脉痉挛。”未予支架植入，给予抗血小板、抗凝、稳定斑块等对症治疗，症状缓解。2019年1月13日19：00，患者心前区闷胀不适，至同济医院主院区门诊就诊，门诊以“急性心肌梗死”收入心内科。患者既往有糖尿病史6年，否认肝炎、结核病史，无药物过敏史，无吸烟史，否认饮酒史。

入院体检：体温36.5 ℃，血压130/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脉搏75 次·min-1，呼吸20次·min-1，神志清楚，精神尚可，体检合作。全身皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，颈软，颈动脉搏动正常。心率75次·min-1，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，双肾区无叩痛。

辅助检查：血葡萄糖2.24 mmol·L-1(↓)，糖化血红蛋白6.1%，D-二聚体定量0.33 μg·mL-1，凝血4项凝血酶原时间14.7 s(↑)，凝血酶原活动度 78.0%，国际标准化比值(INR)1.15，纤维蛋白原3.80 g·L-1，活化部分凝血活酶时间42.7 s(↑)，凝血酶时间 15.5 s，高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ1 731.3 pg·mL-1(↑)，肌红蛋白124.9 ng·mL-1，肌酸激酶MB型同工酶7.5 ng·mL-1(↑)，总胆固醇2.49 mmol·L-1，三酰甘油0.34 mmol·L-1，高密度脂蛋白 1.18 mmol·L-1，低密度脂蛋白 1.04 mmol·L-1。丙氨酸氨基转移酶(ALT)13 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 27 U·L-1，总蛋白65.0 g·L-1，总胆红素16.0 μmol·L-1，其他实验室检查均正常。彩超-心脏+心功能+室壁运动分析：右室流出道不增宽(23 mm)，主动脉瓣环处宽度(22 mm)，升主动脉近端不增宽(26 mm)，主动脉瓣回声正常，开放可。肺动脉主干内径(22 mm)。左心房扩大(36 mm)。

入院诊断：①冠心病，ACS，②2型糖尿病。2019年1月14日给予阿司匹林、氯吡格雷、依诺肝素、单硝酸异山梨酯、美托洛尔、阿托伐他汀钙片(商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司，批号：S56776，20 mg，po qd)、格列美脲、阿卡波糖等对症支持治疗。2019年1月15日加用麝香保心丸(上海和黄药业有限公司，批号：180612)2粒(规格：每粒22.5 mg)，po tid。2019年1月19日，肝功能检查：ALT 1 769 U·L-1(↑)，AST 1 522 U·L-1(↑)，临床药师检查所用药物，考虑药物导致肝功能异常可能，建议停用阿托伐他汀钙，医师同意药师建议，同时停用阿托伐他汀钙片和麝香保心丸。加用还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁，密切关注病情变化，监护肝功能。2019年1月20日、1月21日、1月22日、1月24日、1月26日患者ALT分别为 1 058，698，513，306，181 U·L-1；AST分别为443，235，120，57，38 U·L-1。肝功能指标逐渐下降，AST恢复正常。患者病情好转，一般情况可，于2019年1月28日出院。出院带药：肌苷片 0.2 g (po，tid)；阿卡波糖(商品名：拜糖平)50 mg (po，tid)。药师与患者保持联系，跟踪患者肝功能情况。2019年2月1日、2019年2月14日肝功能均正常。2019年2月18日再次服用阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司，批号：X37792)20 mg，qd，2019年3月18日、4月5日复查，肝功能正常。

2 讨论

2.1患者肝功能异常原因 因药物本身或其代谢物或由于特殊体质对药物超敏感性，或对药物耐受性降低而导致的DILI[9]，可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。该患者存在DILI危险因素：高龄(68岁)，口服多种药物(经肝脏代谢，增加肝脏负担)，其中有说明书明确载有肝脏不良反应的药物，如阿托伐他汀钙、阿司匹林、美托洛尔，文献报道有肝损害的药物，如氯吡格雷[10]、阿卡波糖[11]等。排除其他肝损伤病因，考虑可能是这些药物或其相互作用导致该患者肝功能异常。

2.2药师对DILI的判断及处置

2.2.1可疑药物的排除 患者在其他医院接受阿司匹林、氯吡格雷、美托洛尔、阿托伐他汀钙、格列美脲、阿卡波糖治疗，出院后按医嘱坚持服用上述药物，肝功能正常。2019年1月14日入住华中科技大学同济医学院附属同济医院，ALT13 U·L-1，AST27 U·L-1，可排除上述药物所致转氨酶升高。2019年1月15日加用麝香保心丸，2019年1月19日转氨酶急剧升高(ALT 1769 U·L-1，AST 1522 U·L-1)，胆红素正常。停用阿托伐他汀钙、麝香保心丸，予保肝治疗，其他药物治疗方案继续执行，患者转氨酶持续下降，逐步恢复正常。出院后患者再次使用阿托伐他汀钙，肝功能正常。阿托伐他汀钙(立普妥)、麝香保心丸联用与肝损伤发生有时间关联性，根据国家食品药品监督管理总局制定的药品不良反应(ADR)评价标准[12]和中华医学会肝病学分会药物性肝损伤诊治指南所表述的“急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1 d、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生物化学指标不同程度的升高”[13]。因此可判断：①可能是阿托伐他汀钙联用麝香保心丸导致急性DILI；②阿托伐他汀钙与麝香保心丸中的某一种或某些成分相互作用引发DILI；③麝香保心丸导致DILI。

2.2.2DILI的评估 Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)是DILI因果关系评估中最为公认的评估方法[14]。以RUCAM评估阿托伐他汀钙联用麝香保心丸引发急性DILI，结果为 8分，提示很可能。

检索万方数据、中国知网，笔者未见麝香保心丸及其成分导致DILI的报道。有证据表明麝香保心丸能有效抑制动脉壁炎症反应，对冠心病患者血管内皮细胞有明显保护作用[15]。冠心病患者长期服用麝香保心丸不会对肝肾功能产生影响[16]。有人对麝香保心丸联合阿托伐他汀钙治疗ACS进行疗效观察，将60 例确诊为ACS 患者随机分为对照组和治疗组。对照组 30 例给予阿托伐他汀钙治疗，治疗组 30 例给予麝香保心丸加阿托伐他汀钙治疗。结果显示麝香保心丸联合阿托伐他汀钙治疗ACS具有协同性，两者联用可增加疗效，降低使用大剂量阿托伐他汀钙所致的严重不良反应发生率[6]。

该患者因联用阿托伐他汀钙和麝香保心丸导致急性DILI，原因可能是：①患者因素[13]，包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素主要指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统等基因多态性与DILI相关。不同种族患者对DILI易感性可能存在差异；②药物因素。麝香保心丸由人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片组成，可能因为患者上述因素而对麝香保心丸或对其某些成分的高敏感性或低耐受性导致肝损伤或潜在肝损伤。

该例患者使用阿托伐他汀钙时加用麝香保心丸后ALT、 AST急剧升高，因临床同时停用该两种药品，之后未再使用麝香保心丸，对患者住院期间未进行影像学检查，目前尚无其他临床循证支持两药联用导致DILI，因此如需进一步肯定，还需要拓展临床观察病例和相关实验研究证实。

笔者在本文报道并分析了阿托伐他汀钙联用麝香保心丸导致DILI，虽然该两种药品联用是目前临床常规治疗ACS有效安全的方案，但因为患者个体差异，也可能出现肝损害或潜在肝损伤的风险，临床应结合导致DILI的年龄、性别、药物及药物相互作用等高危因素，综合评价患者发生DILI的风险，优选药物治疗方案。发生DILI时，应寻找原因，停用可疑药物，优化治疗方案，避免不良事件再次发生。