糖皮质激素在脑炎与脑膜炎中的应用*

唐世容，徐祖才，李建，李明秋

[1.重庆市第十三人民医院神内老年科，重庆 400053；2.遵义医科大学第一附属医院神经内科，遵义 563003；3.重庆市荣昌区盘龙中心卫生院，重庆 402471；4.陆军军医大学陆军特色医学中心(大坪医院)，重庆 400042]

脑炎与脑膜炎分为两类，一类是感染性，主要指病原微生物 (病毒、细菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体、寄生虫等) 感染脑膜、脊膜、脑实质所致的炎症反应，表现为头痛、发热、意识障碍、抽搐、瘫痪、精神症状等，体检见脑膜刺激征阳性，脑脊液呈炎症改变。二是非感染性，主要由自身免疫机制介导的脑炎，以急性或亚急性癫发作、精神行为异常和认知功能障碍为主要表现。目前糖皮质激素在脑炎与脑膜炎中的应用越来越广泛，合理使用可达到抗炎抗免疫作用，否则可导致感染扩散、恢复延迟及后遗症等不良预后。笔者综述近年来糖皮质激素在脑炎与脑膜炎中的使用，供临床参考。

1 感染性脑炎与脑膜炎

1.1化脓性脑炎与脑膜炎 化脓性脑炎与脑膜炎是由化脓菌所致以脑炎与脑膜炎症为主的中枢神经系统感染性疾病，常见病因包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和链球菌[1]，起病急骤且病情进展迅速，若不及时有效治疗，通常会遗留神经系统后遗症，如面神经麻痹、听力损伤、运动障碍、脑积水及癫等[2]。既往研究发现，糖皮质激素首先可通过抑制Toll样受体( Toll-like receptor，TLR)介导的信号通路，阻断巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞等被活化，从而降低炎性物质释放，达到抗炎抗免疫作用；其次，可增加脑内神经营养因子合成，减轻脑组织损伤，从而降低化脓性脑炎与脑膜炎死亡率，减少神经系统后遗症发生率[3-4]；此外，还可保护听觉毛细胞免受炎症反应诱导的凋亡，从而改善听力障碍[1]。张宏亮等[5]检索PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、国际指南数据库(GIN)、美国国立指南数据库(NGC)、TRIP指南数据库等得出结论，各指南对糖皮质激素在化脓性脑膜炎中的使用均持支持态度。指南建议，有细菌性脑膜炎症状的儿童使用糖皮质激素，如倍他米松或地塞米松，可降低所有年龄段细菌性脑膜炎患者听力缺陷[RR0.74，95%CI(0.63，0.87)]和神经后遗症[1，4]。TOLAJ等[6]研究发现，地塞米松对脑膜炎球菌所致脑膜炎疗效确切，尤其在听力障碍及认知障碍方面，且无明显不良反应。徐凯丽等[7]研究也得出相似结果，在使用足量抗菌药物时加用糖皮质激素治疗难治性化脓性脑膜炎患儿42例，结果临床治愈36例，占85.71%，继发性梗阻性脑积水4例，无效2例，疗效确切。但在降低死亡率及使用时机上仍然存在争议。DORSETT等[4]研究发现，抗菌药物联合糖皮质激素治疗细菌性脑膜炎后总体死亡率下降不显著[17.7%比19.9%]；风险比(RR)0.90，95%置信区间(CI)0.80～1.01。然而，在亚组分析中，糖皮质激素降低了肺炎链球菌所致细菌性脑膜炎患者死亡率[RR0.84，95%CI(0.72，0.98)]，而流感嗜血杆菌或脑膜炎奈瑟菌所致细菌性脑膜炎患者死亡率无显著变化。此外，在糖皮质激素用药时间上，传统认为应该在抗菌药物注射之前或在抗菌药物注射时进行。然而，DORSETT等[4]的研究结果表明，无论在使用抗菌药物前、中或后给予糖皮质激素，在降低死亡率方面均差异无统计学意义。但在使用前或与抗菌药物同时使用糖皮质激素，可减少听力损失和短期神经后遗症发生。主要用药用法为：地塞米松 20～30 mg·d-1(儿童0.2 mg·kg-1)，静脉滴注，持续3～5 d[1，7]。YGBERG等[1]诊治1例A组链球菌所致化脓性脑膜炎，在足量抗菌药物基础上使用甲基强的松龙1000 mg·d-1，用药3 d，患者意识完全恢复正常，大多数儿童接受倍他米松或地塞米松治疗，未见明显不良反应如低血糖、高钠血症或继发性感染。

1.2结核性脑炎与脑膜炎 结核性脑炎与结核性脑膜炎(结脑)是结核分枝杆菌感染所致脑、脊膜及脑实质非化脓性疾病，是神经系统结核病常见类型，后期可因炎性物质渗出、粘连致颅神经受损，从而出现面神经麻痹、视力减退、复视、运动障碍等表现。若不能有效治疗，病变可进一步进展，甚至蔓延至脊髓、脑干等部位，可导致三分之一受感染的人死亡或三分之二幸存者致残[8]，预后极差[9]。既往研究已明确糖皮质激素具有抗炎作用，可有效减轻结脑患者颅内炎症反应，降低炎性物质渗出，促进炎症消散，从而减轻脑组织间及与周围组织间粘连，防止纤维灶形成，减少神经系统后遗症发生。此外，糖皮质激素还可减轻脑血管炎症，降低结脑后脑梗死发病率，促进血液循环，减轻水肿，有利于感染病灶清除，促进脑组织功能恢复[10]。PRASAD等[11]纳入9项临床实验，包括1337例参与者(469例死亡)进行系统综述，评价糖皮质激素对结核性脑膜炎治疗及预后的作用，从3～18个月的随访中得出，糖皮质激素降低了近四分之一死亡率[RR0.75，95%CI(0.65，0.87)]。糖皮质激素对致残性神经功能障碍的影响可能很小或无影响[RR0.92，95%CI(0.71，1.20)]。糖皮质激素的使用与否与不良事件发生率差异无统计学意义，包括消化道出血、侵袭性细菌感染、高血糖和肝功能障碍。邢国胜等[12]通过回顾性研究发现，136例结脑患者抗结核联合糖皮质激素治疗后，治愈55例(40.4%)，好转66例(48.5%)，死亡10例(7.4%)，后遗症5例(3.7%)。主要用法为轻者口服泼尼松30 mg·d-1，重症患者给予大剂量氢化可的松静脉滴注，150～200 mg·d-1或地塞米松20～30 mg·d-1，持续7 d后改为口服泼尼松；重症患者联合地塞米松1～2 mg鞘内注射，每周2 次，持续至颅内压恢复正常[12-13]。

1.3真菌性脑炎与脑膜炎 真菌性脑炎与脑膜炎是由真菌感染脑膜和(或)脑实质所致的中枢神经系统亚急性或慢性感染性疾病，其中新型隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统最常见的真菌感染[14]。早期给予糖皮质激素可减轻真菌性脑炎与脑膜炎的中毒症状及抗真菌药物不良反应，对降低脑脊液蛋白量，减轻脑膜粘连，降低后遗症发生率、死亡率均具有重要作用。主要用法为甲泼尼龙琥珀酸钠(80 mg，qd)，连续用至5 d后减为40 mg，qd，维持3周[15]。但糖皮质激素在真菌性脑炎与脑膜炎的疗效上仍存在争议，BEARDSLEY等[16]通过多中心、随机、双盲、对照试验发现，两性霉素B/氟康唑联合地塞米松组与联合安慰药组比较，并没有降低死亡率，且增加了心、肾等脏器不良事件及中枢神经系统残疾发生率。此外，值得注意的是，越来越多的报道显示，真菌性脑炎与脑膜炎发病与糖皮质激素治疗有关，如结核性脑膜炎患者在接受长程糖皮质激素治疗后可能导致真菌性脑炎与脑膜炎[17]。

1.4病毒性脑炎 病毒性脑炎主要由多种病毒感染引起的脑部中枢神经系统的急性重症疾病，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、疱疹病毒和腺病毒等，尤其是单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)1型，为中枢神经系统常见疾病之一，以高热、头痛、呕吐、意识模糊等为主要临床表现[18]。治疗方案为阿昔洛韦联合糖皮质激素及降颅压、对症支持治疗[19]。其主要机制为糖皮质激素可消除炎症反应，缓解症状，缩短病程[20]。PATABENDIGE等[21]研究发现，在日本脑炎病毒所致病毒性脑炎治疗中，地塞米松可显著降低白细胞介素6、C-C motif趋化因子配体5和C-X-C motif趋化因子配体10的释放，减少血脑屏障破坏，从而改善疗效。张宏亮等[22]通过循证医学系统评价得出英国、美国指南推荐糖皮质激素可作为水痘带状疱疹脑炎的备选治疗，但因其抗免疫作用，可能延迟脑电图、脑脊液恢复及增加院感发生率，故不推荐用于单纯疱疹病毒脑炎。此外，WENGSE等[23]研究也发现，联合应用糖皮质激素对蜱传病毒性脑膜脑炎无明显获益。

2 非感染性脑炎与脑膜炎

2.1急性脑脊髓膜炎 急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)是一种特发性中枢神经系统脱髓鞘疾病，起病多呈急性或亚急性，病情进展迅速。大多数患者发病前有疫苗接种或感染病史[24]，临床表现主要为多灶性神经功能损伤。糖皮质激素具有抗免疫作用，为首选药物，治疗有效，重症患者可联合应用免疫球蛋白调控免疫，多数预后良好，少数预后差[25]。钟晓南等[26]采用糖皮质激素治疗ADEM患者44例，疗效可靠，复发率降低。XU等[27]曾报道1例50岁男性患者毒蛇咬伤后并发ADEM昏迷14 d，经大剂量甲泼尼龙冲击治疗后，患者意识迅速恢复。主要方法为甲泼尼龙1000 mg·d-1，3～5 d为1个疗程，连续使用1～2个疗程后改为口服小剂量糖皮质激素维持[27]。

2.2自身免疫性脑炎 自身免疫性脑炎是一类与神经元、突触蛋白自身抗体相关的中枢神经系统炎症性疾病。自身免疫性脑炎相关抗体主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor，AMPAR)抗体、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine - rich glioma inactivated 1 protein，LGIl)抗体、抗γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor,GABAR)抗体，以及与经典副肿瘤综合征相关抗体如抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2抗体等[28]，常伴有畸胎瘤或其他肿瘤，多见于女性，值得注意的是，自身免疫性脑炎也可继发于病毒性脑炎[29-30]。自身免疫性脑炎的典型临床表现包括癫发作、精神行为及智能改变等[31]。目前，针对自身免疫性脑炎的一线治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换，如病情加重或症状无缓解，则选择二线治疗，包括环磷酰胺、利普昔单抗等免疫抑制药。如合并肿瘤则及早切除[32]。彭丽丹等[33]观察14例电压门控钾通道复合物相关抗体自身免疫性脑炎，轻症单用糖皮质激素，重症联合丙种球蛋白治疗，并对合并癫、高级智能障碍的患者进行对症处理，营养支持治疗，结果预后良好。主要用法为甲泼尼龙500～1000 mg·d-1或地塞米松20～30 mg·d-1，持续7 d后改强的松口服3～6个月，逐渐减量停药[34]。

总之，在化脓性脑炎与脑膜炎、结核性脑炎与脑膜炎中，给予足量抗菌药物、足量足疗程抗结核治疗的同时，酌情使用糖皮质激素，可降低炎症反应，缓解症状，缩短病程，减少并发症；在以免疫反应为病因的非感染性脑炎中，糖皮质激素作为一线用药，疗效确切；在真菌性脑膜炎、病毒性脑炎中则需谨慎使用，单纯疱疹病毒脑炎不推荐使用糖皮质激素，以免感染扩散。